临床细胞学clinical cytology

系临床病理学的一个组成部分。主要是应用机体分泌物、排泄物、浆液、穿刺液或刮取的组织碎片进行细胞学检查，从而判断细胞的性质、功能、变异等，为临床诊断、治疗提供科学依据。临床细胞来源较广，可对多系统、多器官疾病进行检查，方法较简便、费用少、适合于门诊于群体普检、检查结果参考价值大。

临床细胞学

临床细胞学是根据细胞形态上的改变来诊断肿瘤和其他疾病的一门学科。临床细胞学创始人巴氏(Papanico-laou)首先利用啮齿动物的阴道分泌物涂片，观察阴道脱落细胞形态上的改变，以测定求偶期。不久便应用干妇科临床，以测定雌激素及其他性腺内分泌水平，被称为“内分泌细胞学”。在检查内分泌过程中意外发现了癌细胞，使细胞涂片法成为早期发现女性生殖器癌的重要方法，称为“阴道细胞学”。后来这种方法被广泛应用于诊断其他器官的肿瘤，称为“脱屑细胞学”或“脱落细胞学”。以后，有人采用细针穿刺的方法从肿瘤内部抽吸细胞标本，出现“穿刺细胞学”或“细针针吸细胞学”，而且一度与脱屑细胞学合称为“诊断细胞学”，因细胞标本的来源已经超出“脱屑”的范围。随着临床的需要和对细胞形态认识的加深，细胞涂片法渐被用来观察放射反应、估计放射疗效和预后，并成为协助制定某些肿瘤的治疗方案、观察疗效以及研究其机理的重要参考。而且还逐渐被用于观察癌前期病变的过程。就其应用而言，超出了诊断的范围，被称为“临床肿瘤细胞学”。近年来由于细胞生物学的进展，细胞化学、细胞免疫学、细胞动力学、细胞遗传学等分支学科也陆续应用于临床。细胞学的内容更丰富，在临床上的应用超出了细胞形态学的范围，并且应用于肿瘤以外的疾病，如遗传性疾病等。所以临床细胞学的意义就更广泛了。
细胞的分化与逆分化
分化 从幼稚细胞发育成具有完备的结构和功能的成熟细胞，其过程称为分化。如鳞状上皮细胞从基底发育到表层具有角质的角化细胞；支气管粘膜的基底细胞（储备细胞） 发育到具有纤毛的柱状细胞和具有分泌功能的杯状细胞，都是正常的分化过程，亦即成熟过程。细胞愈幼稚，与未分化的癌细胞的形态愈近似。如胞浆少、核大、核浆比例较大，核仁明显等。必须注意鉴别。
逆分化 如果幼稚细胞受到某种致癌因素的作用，染色体的遗传基因发生改变，细胞即背离其正常分化过程或成熟过程，形成一种不正常的胚性细胞或间变细胞。这种过程称为逆分化(又叫反分化，或去分化)。间变细胞的形态很不典型，如果其致癌因素被解除或被机体的防御作用所克服，间变细胞即死亡，或者逐渐向成熟方向分化而消失。如果致癌因素未解除或未被防御作用所克服，间变细胞便变成具有自主繁殖能力的恶性细胞。癌细胞也有分化作用。癌细胞的分化虽然不太完全或不规律，但仍具有某些正常分化作用的特性，如鳞癌细胞的角质化，腺癌细胞群作腺腔样排列和具备分泌功能的表现等，这样的细胞称为已分化的癌细胞。完全缺乏成熟细胞的特性，处于相当幼稚状态的癌细胞，则称为未分化的癌细胞。鳞状上皮细胞和柱状上皮细胞的分化和逆分化过程分别见图1、图2。

图1 鳞状上皮细胞的分化和逆分化

图2 柱状上皮细胞的分化和逆分化

细胞的异常角化与核异质
异常角化 又称未成熟角化或不典型角化，是指鳞状上皮角化过程中发生的变异。其细胞核的分化正常，但胞浆过度成熟。在巴氏染色中表现为嗜曙红（即伊红）或嗜桔黄。这种现象出现于底层细胞的叫“早熟角化”； 出现于中层或表层角化前细胞的则叫“假角化”。经常是癌前病变的伴随征象。
核异质 是指核不正常，即在某种程度上具有相当于恶性细胞核的特征，但细胞仍有适量的胞浆，核浆比例变化不大。巴氏最初将核异质一词用于子宫颈鳞状细胞癌早期癌变过程中的核异型，如染色质粗而不均匀，核边不整齐，有核分叶或多核以及核周空泡等。因为它是癌前病变的伴随征象，亦有称之为“癌前核异质”的。后来核异质一词被广泛用于所有表现不正常的核，如“炎症核异质”、“萎缩性核异质”、“退化性核异质”等，颇为混乱，有必要加以分清。
细胞的增生与化生
增生 是指细胞的繁殖加强，数目增多。任何物理、化学和生物性刺激都可引起增生。在临床上慢性炎症刺激是一重要原因，而内分泌失调与生殖器官细胞的增生关系更为密切。增生细胞的核增大，染色质增多而浓染，核边增厚，甚至出现畸形与双核和多核等。因此在一群细胞中，细胞和细胞核的大小形状都可不一致。
化生 当一种组织受到刺激，其细胞增生，发生结构改变，形态上转变为另一种成熟的组织，叫做化生。上皮组织的化生，往往是由柱状细胞化生为鳞状细胞，常见于子宫颈内膜和支气管粘膜。在化生过程中，柱状上皮基底的储备细胞增生活跃，先转变为幼稚的鳞状细胞，再分化为成熟的鳞状细胞。由化生而成熟的鳞状细胞脱落后，与正常鳞状细胞形态相似。幼稚的鳞状上皮主要由外底层细胞组成，所以在化生过程中所脱落的细胞，常为不典型的外底层细胞，其核略大，染色质较粗，核仁明显，胞浆可突出，如同假足，并且经常保持柱状上皮细胞紧密排列成群的特征。浆膜间皮具有双相分化能力，化生潜能较大，间皮偶有拟似鳞状上皮化生和腺样化生的记述。如有化生而产生粘液，形成指环状细胞； 也有形成腺泡样结构者。这样的化生细胞出现于胸腹水中，可被误认为恶性瘤细胞。
癌前变 癌前变即癌症的前驱病变，是在癌症演化过程中所经过的“预备”阶段。这时增生的细胞已有向癌细胞转变的倾向，然而尚未到达明显的癌变。癌前变如继续发展，经一系列演变过程，可转变为癌。然而决非所有的癌前变均要发展为癌，有些可长期相对稳定，亦可消退愈复。所以，癌前变是可逆性的。在病理组织学上，癌前变的基本特征为（上皮）细胞呈不同程度的不典型增生。在脱落细胞学上，表现为细胞的形态有一定程度的“异型性”或“不典型性”，主要指细胞核的异型性改变，故亦称“核异质”。在涂片里除核异质外，还经常见到细胞增生和化生的现象，尤其是异常的增生和化生细胞如变形细胞、异常角化细胞、角化珠，以及超常角化细胞增多等综合性象征，称为癌前细胞综合征。
细胞的退化 细胞因营养不良或因炎症、放射、化学药物的损害等因素，都可发生变性坏死，叫做细胞退化。细胞脱落太久没有保存好，以及肿瘤表面因血液供应不足，引起组织变性坏死，其细胞常有退化的表现。细胞退化有一系列表现，大致可分为肿胀性和固缩性两种：
❶肿胀性退化： 细胞内水分增多，因此胞浆和胞核的体积都增大，核结构模糊，染色质融成一片或分布不匀，集结成块以致核形不整。有时在核内或胞浆内出现空泡。空泡如果是多个大小不等的，使胞浆呈蜂窝状或蛛网状；单一而巨大的空泡则可将核推到一边，并挤压成为瓢形，应与腺癌鉴别。有时胞膜消失，胞浆分解，留下退化的裸核。
❷固缩性退化： 细胞失水，因此胞浆和胞核体积缩小，核的染色质致密，称为核固缩；缺乏核膜，或者核崩裂成碎块而进入胞浆，称为核崩裂，有时核褪色变红而消失，变成无核细胞。胞浆则常染成粉红、樱红、大红、淡黄、桔黄、褐红等颜色，而且在固缩核的周围出现白晕。细胞变性坏死之后胞浆被中性粒细胞侵入，称为细胞的被噬现象。一般说来，角化细胞的核变致密而褪色以至于消失，是鳞状上皮表层细胞的正常生理性现象。在放射过程中，处于分裂时期的细胞，因受电离辐射的作用，细胞分裂不能正常进行，以致产生核分叶、核畸形、多核以及矮小细胞等，而其他细胞受放射线影响所发生的形态改变多属于退化。肿胀性退化和固缩性退化两种现象都可表现于放射反应。柱状上皮细胞与鳞状上皮细胞的退化过程可分别见图3、图4。

图3 柱状上皮细胞退化过程

图4 鳞状上皮细胞退化过程

癌细胞的形态特征 癌细胞的特征是综合性的，包括细胞外形和内部结构的改变，细胞相互之间关系的改变，以及整个涂片的背景等。
细胞外形 主要为细胞增大和细胞形状的变异。大多数癌细胞比正常细胞大，但有的却比正常细胞小，即所谓矮小癌细胞。癌细胞外形可由正圆变为非正圆，甚至变得很长，如一条纤维，或出现蝌蚪形以及各种奇形怪状，这在鳞癌的晚期常可见到，是鳞癌高度分化的表现。
细胞内部结构 有胞核和胞浆的改变。
❶胞核的改变：主要为核增大，且比胞浆的增多为快，致使核、浆比例倒置；其次为染色质分布不匀，且作离心性分布贴于核膜，使核边增厚，同时染色质逐渐增多，使核浓染。此外核形变长，或轮廓不整；核分叶，形成多核。核仁肥大，数目增多。
❷胞浆的改变： 主要表现为着色的改变，和含有特异性色素颗粒或特异性空泡形成。某些癌瘤，如支气管鳞状细胞癌的细胞经巴氏染色，胞浆常呈桔黄色；在恶性黑色素瘤细胞的胞浆内常含有细微的黑色素颗粒； 而在腺癌细胞的胞浆内则常有大的粘液空泡形成。
细胞相互间关系的改变
❶细胞排列紊乱和排列特殊： 因癌细胞间粘合力下降，细胞间桥变异，又因增生迅速，细胞彼此推挤失去排列的正规性，导致紊乱。在各种腺癌涂片和浆膜积液涂片中常可见到癌细胞作梅花或腺腔形排列。在鳞癌涂片内又可见成层排列的纤维形癌细胞和环绕成珠的癌细胞团。
❷细胞和细胞核大小不匀：在一群同类细胞内，细胞和胞核的大小不匀是癌瘤的重要特征。
❸细胞边界不清： 在一群同类细胞之间边界不明显，可能是退行发育或间变的恶性象征，不同于因退化变性而失去胞膜的良性细胞。
❹细胞内包含另外的细胞：一个癌细胞被封在另一癌细胞之内，可能是一个细胞被另一个所吞噬，也可能是在细胞分裂时没有分出去。这种现象可能出现于恶性肿瘤。
癌细胞的常见类型 癌的种类虽多，根据细胞的来源和分化程度常见者有三类，即鳞癌、腺癌和未分化癌。就脱落细胞形态而言，分化良好的鳞癌和腺癌的形态各有其特征，可作为鉴别的依据。分化不良的鳞癌和腺癌的癌细胞，特异性特征不突出。为了便于对比，将这三种类型癌细胞的鉴别要点归纳如下表：

癌细胞类型		鳞 癌 细 胞	腺 癌 细 胞	未分化癌细胞
细胞外形		圆形、纤维形、蝌蚪形等，奇形怪 状、大小差异明显	圆形或椭圆形，奇形不明显。大 小差异较明显	圆形、椭圆形、大小形状差异比较 不明显
细胞边界		明显	不太明显	不明显
胞 浆		较多、匀实、染蓝色、红色或桔黄 色	不多、稀松、常有大小空泡，甚至 作空泡状，染蓝绿色	很少。染蓝色或者不见
胞 核	位置	多居中，有时偏中心	常偏向一侧	因胞浆边界不清无法判断
	形状	奇形怪状或圆形	圆形或椭圆形	圆形、椭圆形、瓜子形等
	结构	染色质明显增多，深染呈粗颗粒 状或煤块状	染色质不一定增多，呈粗颗粒状 浓集核边	染色质不明显增多，粗颗粒状浓 集于核边，可不规则
	核仁	常模糊不清	常为单个，大，轮廓清楚	单个或多个，轮廓清楚或不清楚
细胞排列		多为单个散在，成群的也不紧密， 唯独纤维形的可成层排列或环 绕成癌珠	多成群，细胞重叠或有腺腔样、梅 花样等特殊排列	多拥挤成群，无一定的排列形式