生殖系统毒理学

生殖系统毒理学应用毒理学方法研究化学物抑制或干扰卵子和精子生成的机理及其毒作用对后代的影响，并为防止这些化学物对人类生殖功能的潜在危害提供依据。
生殖系统对某些化学物 （如甾体避孕药等）比较敏感，主要表现为抑制或干扰卵子和精子的生成。
睾丸曲细精管中的精原细胞经多次分裂成为精子。精子成熟后到附睾中才有活动能力。卵泡刺激素(FSH)刺激精原细胞转变为成熟的精子。曲精管周围的间质细胞在垂体黄体生成激素 (LH) 和FSH影响下分泌男性激素——睾丸酮，后者可能参与控制减数分裂或精细胞变为精子。
卵子的成熟有周期性，亦受LH和FSH控制。FSH使卵泡成长发育； LH使卵泡分泌雌激素，引起排卵及维持黄体并分泌孕激素。FSH及LH是在下丘脑促性激素释放激素(GnRH)的控制下分泌和释放的。雌激素和孕激素又控制GnRH的分泌，通过这些激素使卵巢出现周期性变化。
化学物对生殖系统的作用是化学物毒性的较敏感的指标之一，是化学物毒性评价中不可缺少的内容。生殖系统毒理学常用的研究方法如下：
(1) 显性致死试验： DNA、RNA和蛋白质在精子发育的不同阶段合成：
由此可以根据不同发育阶段受损精子与卵子结合后发生显性致死来确定化学物作用的性质和阶段。
显性致死试验是使雄性动物预先接触某种受试化学物。如果此种化学物使动物生殖细胞的遗传物质发生改变或发生致死性突变，则可根据与雌鼠交配后受精卵细胞消失、着床数减少，或着床后胚胎死亡、吸收或发生畸形等异常现象出现率来确定该物质是否作用于雄性生殖细胞(参见“化学物诱变作用”)。
(2) 病理学方法： 初生小鼠染毒后，作睾丸组织切片，检查曲细精管横切面的支持细胞、精原细胞和精母细胞数以及间质细胞数的改变。
(3) 生物化学方法： 将不同发育阶段的细胞经高速离心分离，测定3H-胸腺嘧啶脱氧核苷渗入这些细胞的数量。此外，也可测定精子中乙酰胆碱转移酶的活力。
(4) 细胞遗传学方法： 用来检查雄性生殖细胞染色体畸变情况，确定畸变的类型和程度，作为化学物能否引起生殖细胞诱变的依据。
(5) 精子畸形试验： 在染毒后不同阶段检查附睾内精子的形态，结合精子定量检查可作为筛试化学物对雄性生殖细胞作用（主要是诱变）的方法。
此外，也可用三代繁殖试验了解化学物对生殖细胞的影响是否能遗传给后代。
毒物对生殖系统的损害常与诱变有关，有的还能遗传给后代。对一些容易在人体内长期累积的化学物如镉的危害更应重视。使用象昆虫化学绝育剂一类的新化学物也应持慎重态度。
应详细研究广泛使用的避孕药对后代可能的遗传学效应(如畸胎、流产、死胎、死产)和细胞遗传学效应（如染色体畸变等）。要考虑妇女停服避孕药后短期内受孕时，受精卵受药物作用 （如果此时体内还可能有残存的避孕药），而可能产生遗传学效应或细胞遗传学效应。还应该考虑男性服用避孕药后可能发生的类似情况。
已知能损害生殖系统的化学物有甾类、农药、烷化剂、金属（如镉）等。
甾类 甾类避孕药通过下丘脑和脑垂体抑制排卵。下丘脑和脑垂体系统受抑制后，FSH及LH水平降低，在月经周期的中期不出现LH高峰，还使卵巢对促性腺激素刺激的反应发生改变。于是黄体不能形成，卵泡发育受阻，卵巢缩小。此外，还可控制进入子宫内的精子获能以及干扰受精卵着床。
体内雌二醇浓度达到10-⁴和10-⁵M时能抑制卵裂，乙炔雌二醇、醋酸炔诺酮、甲孕酮也能干扰卵裂。甾类的衍生物去甲甾和19-去甲二醋酸甾能干扰排卵后的过程，在大鼠，能使着床前的受精卵从生殖道排出。在兔，排卵后给予乙炔雌二醇能加速卵子运输，造成卵子退行性变。
着床取决于胚泡是否能准时地到达子宫，干扰这一过程就有可能影响胚泡着床。在猴子，交配后连续6天给予大剂量己烯雌酚或乙炔雌二醇能防止受孕，这可能是药物使雌激素与黄体酮之间的平衡失调所致。
对雄性生殖系统，甾类可能直接作用于精子生成的某个阶段，最后表现为精子缺乏。亦可能抑制激素的形成。只要有其中之一就能使精子丧失致孕能力，导致不育。对脑垂体和睾丸间质细胞的损害也可以使精子的致孕能力消失。
棉酚 是从粗棉子油中提出的一种成分，可干扰睾丸曲细精管生精上皮的生长及增殖，使精子完全消失或数量降低到避孕指标范围内，是一种男性避孕药。
农药 有些化学农药能影响雌性或雄性生殖系统。例如给小鼠喂饲狄氏剂1.25～5mg/kg连续10天，能使前列腺对睾丸酮的吸收减少。给狗长期喂以小量DDT，会引起生殖行为异常，可能也是由于干扰了睾丸酮的代谢。由于DDT具有雌激素活性，因此给大鼠腹腔连续注射DDT能增加子宫和卵巢重量。用放射自显影术表明，给药后雌性动物的黄体和乳腺中有较高浓度的DDT和狄氏剂的浓集，在雄性动物的精液和前列腺内也一样。
给予新生大鼠敌敌畏和马拉硫磷后，能损害其睾丸中的支持细胞、间质细胞以及精原细胞、精母细胞。敌敌畏有抑制细胞有丝分裂和使染色体断裂的作用。这可能是抑制了酯酶，使间质细胞发生退行性变，睾丸酮合成减少。结果精子生成受干扰。
给大鼠长期喂以西维因能影响精子生成，使精子减少。对精子的作用阈为0.3mg/kg，比一般毒作用阈4mg/kg低得多。西维因还能干扰雌性大鼠的性周期。
经口给予大鼠代森锌、代森锰、代森锰锌能使其睾丸发生形态学改变，精子的生长和成熟受抑制。二硫代氨基甲酸酯杀菌剂对生殖系统有直接作用。
精子头部的化学成分基本上是DNA，有的化学物能影响精子DNA的合成，而使精子形态发生改变。例如除草剂胺草灵能使小鼠精母细胞染色体发生畸变，导致精子畸形。
烷化剂 烷化剂作用于正在分裂或发育中细胞的DNA而影响生殖系统。其损害类型取决于化学结构和剂量。对雄性造成精子缺乏，或使精子失去致孕能力，或导致畸胎。抗癌药如甲基苄肼能使男子绝育，而环磷酰胺能使妇女绝育。
在啮齿类动物，减数分裂后的精细胞对氮丙啶类很敏感。尿素的氮丙啶衍生物以及氨基甲酸对精子发育过程中各阶段的细胞均有破坏作用，但不影响性行为。它们对精原细胞连续损害能造成不可逆性绝育。其作用机理可能是氮丙啶环被打开，分解产物附着到具有生物学作用的部位上所致。
绝育磷是一种昆虫化学绝育剂，能使雄小鼠生殖细胞染色体易位而导致显性致死。在精母细胞期给药，则第一代雄小鼠的染色体易位增多。其作用有两相： 在减数分裂后给药时，对附睾精子和精子细胞有作用，卵子可正常受精，但卵裂迟缓并发生畸胎；在减数分裂前给药，由于精原细胞高度敏感， 可发生无精子症。 抗癌药噻𠾱哌对小鼠造成显性致死，且能引起人的细胞染色体畸变。三乙烯代三聚氰酸胺能造成雄小鼠不育，可能是由于生殖细胞染色体断裂和易位而导致显性致死。
镉 对多种实验动物的睾丸有损害作用，作用部位可能是精细管上皮和间质细胞，引起睾丸退行性变。睾丸和附睾头部先发生出血性坏死(在20～40小时内)，然后因雄激素减少而使附属腺、附睾头部、输精管萎缩，精子退化。
给大鼠氯化镉1mg/kg时，3H-胸腺嘧啶脱氧核苷对精原细胞的掺入减少50%，但不影响尿核苷和亮氨酸的掺入。这提示镉可能影响精原细胞DNA的合成。
镉引起大鼠不育时，精子中的乙酰胆碱转移酶活力受抑制。腹腔注射镉5μmol/kg，能使大鼠精子头部的乙酰胆碱转移酶活力抑制16%，尾部的抑制44%。把剂量增至10μmol/kg时，精子生成抑制50%，且附睾头部没有精子，性腺退行性变。每天给镉1μmol/kg，连续1个月，也能产生类似结果。这些表明抑制精子的乙酰胆碱转移酶活力是镉对精子作用的一个方面。
吸入一定浓度的镉气溶胶可使孕大鼠的碱性磷酸酶活力下降而非孕鼠却不受影响。这表明动物怀孕时对镉有较高的敏感性。