神经-肌肉接头传递

一根运动神经纤维在接近由它所支配的骨胳肌肌纤维即肌细胞时，一般都发出几十根，甚至百根以上的分枝。通常一根分枝终止在一根肌纤维上，并且只形成一个接点，即神经-肌肉接头(某些慢肌纤维，如眼球外肌中的某些纤维，可形成数个接头)。由神经传来的兴奋就是通过这里传给肌纤维的。兴奋在神经和肌纤维上都同样是以动作电位即电脉冲形式传导的。神经-肌肉接头处的传递机理，在三十年代曾有过电学说与化学学说的争论。前者认为接头传递仍是以电的方式进行的；后者则主张神经上的电脉冲不能直接传递给肌肉，兴奋传递是借助一种化学中介物——乙酰胆碱(ACh) 作为递质而实现的。英国生理学家Dale确立了化学学说的正确性，我国生理学家冯德培对此也作了重要贡献。
脊椎动物的心肌或平滑肌上，或无脊椎动物的各种肌肉上，接头及其传递过程都具有一定程度的特点。本文所述仅限于与临床关系较为密切，特别是研究较多的脊椎动物骨胳肌的接头及其传递过程。
接头的结构 神经纤维的分枝在接头处失去髓鞘，再进一步分成多根长约数十或数百微米的更细小的分枝，即神经末梢。神经末梢半嵌入肌纤维表面所形成的凹沟中，上面覆盖许旺细胞。通常把肌纤维上与神经末梢相对应的特化部分叫作运动终板。终板区的肌细胞膜又称突触后膜，在结构或功能上都有许多特点： 如有规律地形成许多小的皱褶（称突触褶）; 缺乏电兴奋性，却具有很高的乙酰胆碱敏感性等。与突触后膜相对应的那部分神经末梢的细胞膜称做突触前膜。前后膜之间存在宽约500的突触间隙。 间隙内为细胞外液所充满，其中散在一些纤维基质。接头前神经末梢内含有线粒体和大量的直径约500A的球形小泡，称突触小泡。有资料表明，泡内含ACh，每个小泡内约含1万个ACh分子。突触小泡在神经末梢内沿长轴每隔约1微米处，数百个汇聚成丛，称活化区，被认为是突触小泡将内含的ACh排放到突触间隙中去的地方。活化区隔着突触间隙，准确地与突触褶的凹陷部相对应（图）。在突触后膜中分布着大量的ACh受体，即能和ACh起反应的蛋白分子。在突触后膜中ACh受体不是均匀分布，在突触褶顶部的密度要比在凹向肌纤维内的底部高出约一百倍。在接头处还有很高的乙酰胆碱酯酶活性。乙酰胆碱酯酶分子主要附着在突触后膜或突触间隙内的纤维基质上。

神经肌肉接头的结构模式图

1. 有髓神经纤维 2. 神经末梢 3. 肌纤维 4. 髓鞘 5. 雪旺细胞突起 6. 神经末梢 7. 雪旺细胞核 8. 活化区 9. 突触间隙 10. 突触褶

接头传递过程 当一个神经冲动传到神经末梢时，便引起短暂的内向的钙离子流； 进入末梢内的钙离子基于目前尚不清楚的机理，使约相当于100个突触小泡所含的ACh分子，从突触前末梢释放到突触间隙中去；释放出来的ACh分子迅速扩散到突触后膜表面，与那里的ACh受体结合，并导致突触后膜对钠和钾离子通透性呈现暂时升高。这种通透性升高被认为是由于受体分子在和ACh结合之后在分子构形上发生了变化，从而打开了有关的离子通道的缘故。突触后膜中的每一个通道既能通过钠离子，也能通过钾离子。据计算，每个突触小泡内所含的ACh可打开约2,000条通道。通透性改变时，由于离子移动所形成的电流使终板区出现短暂的去极化，可用插在终板区的微电极记录下来，即终板电位。终板电位是局部电位变化，当它大到超过肌细胞膜的兴奋阈时，便在肌纤维上引起扩布性动作电位，后者再触发肌纤维内的兴奋-收缩耦联机制，引起肌纤维收缩。被释放出来的ACh，不论是否与受体结合，都迅速地被乙酰胆碱酯酶所分解，成为醋酸和胆碱。胆碱大部分被重吸收到神经末梢内，用于ACh的再合成。在神经末梢内含有丰富的胆碱乙酰化酶，由它以胆碱和乙酰辅酶A为底物合成ACh。冯德培在三十年代即对神经-肌肉接头传递进行了系统研究，是终板电位的发现者之一，他在探讨钙离子和乙酰胆碱酯酶在接头传递中的作用等方面的实验，都是建立接头传递化学学说的有力依据。
乙酰胆碱的释放 英国生理学家Katz等发现在终板区进行细胞内记录时，即使不给神经刺激，也可以在膜电位的基础上观察到一种随机出现的小的电位变化，其振幅约0.5mV，上升迅速，下降缓慢，总时程约20ms，约每秒一次。由于这种电位变化除振幅小和“自发”发生之外，和终板电位极为相似，所以称为小终板电位。他们设想小终板电位是由于从神经末梢随机漏出的ACh的作用而产生的，又基于小终板电位有标准化的振幅 (分布在0.2～0.6mV之间)和标准化的时程，所以推论它应是由某单位数量的或一个小泡的ACh分子同步轰击突触后膜的结果，并建议把这样的ACh释放，称为量子释放。某些实验条件（如减少溶液中的钙离子浓度或增加镁离子浓度）可使终板电位显著变小，当用统计学方法分析这些变小了的终板电位时，可发现它们的振幅分布与小终板电位的相似或为其整数倍。作者们提出，终板电位也是来自ACh的量子释放，即它是由于神经冲动传到末梢，诱发了多个“量子”同步释放而产生的（量子假说）。当用电子显微镜发现了突触小泡之后，Katz等又假定每个突触小泡内所含的ACh即相当于一个“量子”，即量子化的单元是基于包含在一个突触小泡内的ACh分子一道被释放而形成的（小泡假说）。但至今还没有关于突触小泡与小终板电位直接因果关系的实验证明，不仅如此，还出现了一些用上述设想难以解释的实验结果。
乙酰胆碱受体 从六十年代初以来，陆续从蛇毒中分离出一些与ACh受体有专一亲和性的毒素(如x-银环蛇毒素等)。由于它们与ACh受体的结合几乎是不可逆的，并且不受乙酰胆碱酯酶的干扰，所以很快成为研究ACh受体的适宜标记物。根据同位素标记α-银环蛇毒素的自显影法的测定结果，接头后膜中的ACh受体数约为10,000/μm2，在一般肌纤维膜中约为5/μm2。在七十年代初有几个实验室都以蛇毒素为标记物成功地分离了ACh受体。不同的作者所得到的ACh受体的分子量虽有所不同（可能来自分离手段和生物材料的差异），但一般认为约为25万～30万，由几个亚单位构成。又有资料表明，只在一种亚单位上附有能和胆碱性配体结合的受点。
由于ACh受体与激动剂结合后，便能引起膜对离子通透性的改变，所以设想在突触后膜中应存在一种与ACh受体有密切关联的控制离子通透的结构，一般称之为离子通道。最近，又发现两种天然化合物：从印度环蛇毒中分离的印度环蛇毒素以及从南美蛙皮分离的生物碱，它们虽都是接头后阻断剂，但并不影响箭毒或α-银环蛇毒素等配体和ACh受体的结合，因而被认为是选择地与离子通道结合而阻断接头传递的。可以期望，这些化合物将对离子通道的研究作出贡献，并且文献中已有了关于分离离子通道的报告。
蛇毒毒素和ACh受体的理论研究为临床上阐明关于重症肌无力的病因开辟了新的途径。如用反复注射蛇毒毒素或ACh受体的抗体的方法，已在多种动物复制出重症肌无力模型，另一方面用蛇毒毒素标记法测知，重症肌无力病人的肌肉终板区的ACh受体数目减少；并且还有工作表明，该种病人血中有阻碍蛇毒毒素与ACh受体结合的抑制因子，这种抑制因子的测定已开始应用于重症肌无力的临床诊断和病因研究。这些资料都提示，重症肌无力应是一种受体自身免疫症。
影响接头传递的因素 由于接头传递是借助化学递质实现的，所以有许多特点。如它是单向传递的，在时间上有较长的延搁(0.5～10ms，称突触延搁)，这主要是消耗在从末梢去极化到ACh释放这段过程，以及接头传递容易疲劳和易为理化因素所影响等。许多因素可影响神经-肌肉接头的传递，大致有以下几类：
❶影响ACh释放者，如钙离子缺乏，镁离子过剩，镉与镍离子等都能阻止ACh的释放。有类似作用的尚有肉毒杆菌毒素，几种蛇毒毒素(如β-银环蛇毒素、虎蛇毒素以及从我国蝮蛇毒分离的蝮蛇神经毒素A等)，黑寡妇蜘蛛毒等。另一方面，四乙胺胍以及四氨基吡啶等均能促进ACh的释放。
❷与受体结合从而阻断ACh作用者，如箭毒类非去极化型肌松药和α-银环蛇毒素等。
❸与受体结合并引起终板区出现持久去极化者，如琥珀酰胆碱等去极化型肌松药。
❹近年来发现的选择地封闭离子通道的突触后阻断剂，如印度环蛇毒素和Histrionicotoxin。
❺胆碱酯酶抑制剂，如新斯的明和某些有机磷农药等。
❻阻断ACh再合成的物质，如半胆碱-3，在胆碱乙酰化酶催化醋酸和胆碱合成ACh的过程中，通过与胆碱竞争而抑制了ACh的合成。