药物重开成年γ珠蛋白基因

成年后γ珠蛋白基因呈不完全阻遏状态，能否重开γ基因以代偿缺陷的β基因，是人们所关注的问题。这一尝试首先在灵长类动物得到成功。灵长类动物也有α和β珠蛋白基因簇，其长度与人类接近，排列顺序相同，基因发育表达的开关程序与人类相似。除东半球猴子δ基因不表达外，西半球猴子和进化上高于猴子的灵长类均有与人类相同种类的珠蛋白基因表达产物，其肽链氨基酸顺序与人类的相差很小。贫血、缺氧等刺激可使狒狒HbF产率升高。群体中每个个体对刺激反应程度差异较大，而每一个体对重复刺激的反应与第一次相似。半血缘关系分析表明其反应程度受遗传因素的控制而与年龄无关。
已发现五种药物可使成年灵长类γ基因表达增加。它们是影响核酸合成的5-氮胞苷，细胞S期特异药物羟基脲和阿糖胞苷，M期特异药物长春碱和烷化剂马利兰。它们可使失血性贫血的灵长类动物（狒狒或猴子）HbF合成增加，HbF增加的幅度相当于单纯贫血或缺氧的数倍至数十倍。五种药物中5-氮胞苷使HbF增加的幅度最高，细胞周期特异性药物较低； 持续时间以马利兰最长，羟基脲最短。
除长春碱外，其余四种药物曾试用于临床治疗重型β地中海贫血、HbS与HbE复合β地中海贫血。药物使HbF升高的幅度及持续时间与动物试验中所见相似。观察到患者γ-mRNA合成增加，肽链合成速率γ/γ+β比值增加，HbF合成增加，外周血血红蛋白增加10～30g/L。患者间接胆红素显著降低，溶血改善，贫血缓解，不同程度上减少了输血的必要性。四种药物均有一定的细胞毒作用，主要降低白细胞（以嗜中性为著）。此副作用以5-氮胞苷较大。还观察到羟基脲的有效量与中毒量相差很小，可用剂量在群体中有一定变异范围，对每一个体是一个狭窄范围。动物及临床实验表明，上述药物的疗效尚不理想。
使HbF合成增加的药物的作用机制，目前主要有两种学说：一是经5-氮胞苷、羟基脲和马利兰治疗的患者，其骨髓DNA中γ基因序列的甲基化程度显著降低，由此认为药物的作用是由于γ基因的去甲基化使表达增加。但骨髓DNA的去甲基化作用是相当普遍的，与γ基因甲基化程度相似的ε珠蛋白基因，转录的ε-mRNA却相当少。可能甲基化仍是一种预状态而非充要条件。第二种假说着眼于细胞分化，HbF 来自BFU-E的克隆的量多于CFU-E的克隆。药物通过对CFU-E的细胞毒作用使从早期祖细胞(BFU-E)再生，再生时循高F途径合成较多的HbF。这种假说似可解释细胞周期特异药物的作用。但5-氮胞苷用药后HbF迅速增加难以用此解释。这些药物在细胞和分子水平上的作用机制有待进一步阐述。