垂体腺瘤

垂体腺瘤是内分泌系统的肿瘤，绝大多数为良性，生长缓慢，易诊断，疗效好。本瘤约占全部颅内肿瘤的10%左右，仅次于胶质细胞瘤和脑膜瘤，占第三位。多发生于30～50岁成人，小儿及老人少见，男、女发病率大体相等。绝大多数的腺瘤发生在前叶。体积小时一般呈灰白色或灰红色，实质性，软、脆、嫩，与四周的正常组织分界明显； 长大后，则常将正常垂体组织挤向一旁，并使之萎缩。较大时肿瘤可塞满整个垂体窝。色泽转为暗红色、紫红色或樱红色，与肿瘤郁血、血管增生或发生小的出血有关，但多数仍为灰白色或灰红色。除少数较硬韧外，较大的肿瘤变得更软，不少呈浆糊状或冻胶状； 尚有1/5～1/4呈囊性变，其中有的可有几个小囊腔，而全部囊性者少见； 还有5%左右可以发生钙化。肿瘤长大到垂体窝不能容纳时即向外扩展。多数首先突破鞍膈向上扩展并从下方压迫视交叉。如再继续发展则常呈不对称性生长，在前方可向上扩展到丘脑下部，进入第三脑室，偶有穿破透明隔而入侧脑室，甚至到达内囊和豆状核； 有的向额前或颞侧扩展，并在所在部位形成相应的隐窝。当肿瘤向鞍上扩展到一定高度时，视交叉往往被位于其上的前交通动脉勒压出一道深沟。因视交叉被绷紧，肿瘤上也出现一条与之相应的压迹。在两侧，肿瘤可穿越硬脑膜侵入海绵窦，少数可进入Meckel腔，甚至沿三叉神经根或Dorello管向颅后窝扩展。向后肿瘤破坏鞍背，堵塞脚间窝，伸延到颅后窝，压迫中脑、桥脑乃至延髓。Budde(1921)曾见一侧肿瘤竟达枕骨大孔，全部颅底的神经和血管被包围，还沿着颈内动脉窜进了颈内动脉管。向下肿瘤可破坏鞍底进入蝶窦，再 扩展到咽顶或鼻腔(图1)。当肿瘤位于鞍内、直径在1cm以下者称为微型腺瘤，如已超越蝶鞍且向周围扩展者称为侵蚀性腺瘤。后者虽扩展广泛，但很少浸润破坏颅内其他组织，肿瘤细胞无核分裂象，其中有的病例可生存10年以上。这类肿瘤是否应视为恶性，目前仍有争论。除上述者外，还有少数为垂体原发腺癌。用苏木精-伊红染色，在显微镜下观察，则可区分为：
❶难染色性腺瘤，细胞聚集成片，有的环绕着毛细血管放射，形成乳头状结构。细胞本身为长形或卵圆形。胞浆丰富不含有颗粒。每一细胞有一个或几个富于染色质的胞核，很少见到核分裂象。结缔组织基质，构成网状包绕着肿瘤细胞团。本瘤约占全部垂体瘤的80%。
❷嗜酸性腺瘤，肿瘤细胞密集而无排列规律，偶有排列成行或索状者。胞浆中有无数鲜红的颗粒，胞核大小不一。常有巨大细胞和多核细胞，但很少见到核分裂现象。血管稀少，管壁很薄，结缔基质也很少。这种肿瘤约占全部垂体腺瘤的15%。
❸嗜碱性腺瘤，约占全部垂体腺瘤的2%。肿瘤通常很小，超越蝶鞍者少见。与正常垂体组织分界常较清楚。细胞较大呈卵圆形，排列成环或小泡状。胞浆中有很多深蓝或紫红色颗粒。胞核卵圆、色深。
❹混合性腺瘤，又称移行性或中间型腺瘤，是由上述两种或三种肿瘤细胞混合组成。因为往往难以明确分辨主次，各人统计相差悬殊。
❺垂体腺癌，组织结构与一般腺瘤相同，但细胞分化不良，胞核大小、形状和染色均不一致，有大量的核分裂象，这类肿瘤少见，可向颅外转移。结合肿瘤有无分泌活动和所分泌的激素可分类如表1。这里需说明(表1)中仅仅列举出几种比较单纯的分泌激素的腺瘤，而未将同时分泌几种激素的腺瘤(如肢端肥大症或Nelson综合征时常尚有MSH分泌增多)，和非常少见的分泌促性腺激素瘤和分泌MSH腺瘤列入。关于各种腺瘤按内分泌学分类的发生率，可从表2中看出。由此所举病组可见，由于PRL腺瘤被确证，以往单凭光学显微镜所观察出的分类已不能概括目前已知的复杂现象，但仍有一定实用价值； TSH腺瘤和MSH腺瘤属罕见，在此三组中也无FSH或LH腺瘤。

图1 垂体腺瘤的常见扩展形式

1. 正常垂体的局部解剖关系2. 肿瘤向第三脑室方向扩展3. 肿瘤向鞍背方向扩展 4.微型腺瘤 5. 向鞍底扩展的微型腺瘤 6. 穿破鞍底进入蝶窦的腺瘤

极少数的垂体腺瘤发生于腺垂体结节部，又谓异位性垂体腺瘤。绝大多数的垂体腺瘤均发源于腺垂体鞍内部，由于病变发生在鞍内，肿瘤又与正常垂体紧密相邻，将引起下述临床症状：
❶内分泌症状有分泌活动者分泌大量激素，引起相应的激素过剩症状；无分泌活动者当肿瘤增大致使正常垂体减少或完全不能分泌时产生垂体功能低下症状。这种情况同样也发生于有分泌活动者中，但因肿瘤分泌过多，故使残存垂体组织分泌不足的症状被掩盖。对前叶破坏的程度与症状的产生作过研究，破坏50%时不致产生症状，破坏60%时产生轻微症状，破坏75%时产生中度症状，破坏95%时则产生严重功能低下的症状。这解释了为何无分泌功能的难染色性腺瘤症状出现较晚。对发展较快的有分泌活动的腺瘤，可因肿瘤本身发生某种退行性变，使原来分泌过剩的势头平静下来，甚至变成分泌不足，于是内分泌症状亦随之缓解，“退行性肢端肥大症”就是典型的例证。
❷局部压迫的肿瘤向鞍外扩展的症状；如肿瘤向上扩展抬高鞍膈，使支配此部的三叉神经的纤维被牵张，可引起双颞部或眶后钝痛。如肿瘤突破鞍膈，头痛可缓解。肿瘤扩展至视交叉后，视交叉、视神经、视束乃至视放射，可出现不同性质和方式的影响(图2)，加之视交叉的解剖关系可有变异(图3)，故所出现的视野缺损也可与图2中的不完全相符。但双颞侧偏盲总是最常见的。当视神经受压时，因其四周的蛛网膜下腔首先被压瘪，故仅引起视神经萎缩而不产生视乳头水肿。这是垂体腺瘤的特殊症状之一。如果肿瘤向海绵窦方向发展，则可产生第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ颅神经和第Ⅴ颅神经的眼支的麻痹症状。如肿瘤向下丘脑、颞叶或额叶前部，或向颅后窝扩展，将发生与之相应的症状。由鞍底扩展到咽顶或鼻腔的腺瘤，除可引起该部堵塞外，尚可并发脑脊液漏或引起颅内感染。
❸颅内压增高症状：肿瘤堵塞脑脊液通道（多为室间孔堵塞），和巨大肿瘤的颅内占位作用，最终引起颅内压增高，其临床征象与发展结局与颅内其他占位病相同。
❹蝶鞍的改变，肿瘤在鞍内增大到一定程度时，由于肿瘤的压迫作用，造成蝶鞍骨壁的被吸收或破坏，使蝶鞍扩大、变形。这些改变既与腺瘤的性质有关，也与病前蝶鞍的形状和蝶骨的气化程度有关，气化良好者最容易受到局部压迫的影响，使蝶鞍加速变形。肿瘤偏于一侧，可使该侧前床突被吸收，并在X线侧位片上显示双鞍底； 肿瘤着重压迫鞍壁某一处，可造成与肿瘤相应的凹陷，或使局部的骨壁薄变或穿破。早期病例尤常见到。

表1 垂体腺瘤的组织学及内分泌学分类

按苏木精-伊红染色及光学显微镜观察	按肿瘤分泌的激素	主要内分泌征象
嗜酸性腺瘤或难染色性腺瘤*	分泌生长激素腺瘤 分泌生乳激素腺瘤	肢端肥大症或巨人症 Forbes-Albright综合征
嗜碱性腺瘤或难染色性腺瘤*	分泌促肾上腺皮质激素腺瘤 分泌促甲状腺激素腺瘤	Cusbing综合征或Nelson综合征 甲状腺功能亢进
难染色性腺瘤	无分泌活动腺瘤	垂体功能减退

^* 可能胞浆颗粒太小在光学显微镜下不能看见(见“垂体的解剖生理”条)。

表2 三组病例中所见各种腺瘤的发生率

作 者	腺瘤例数	有分泌功能的腺瘤			无分泌功能的腺瘤
		GH-腺瘤	PRL骤瘤	ACTH腺瘤	难染色性腺瘤
Guiot和Derome*(1976) Grisoli等(1977) Wilson和Dempsey(1978)	613* 90 250	200(32.6%) 30(33.3%) 83(33.2%)	60(9.7%) 40(44.4%) 59(23.6%)	23(3.7%) 3(3.3%) 36(14.4%)	330(53.9%) 17(18.9%) 72(28.8%)

^* 此组病例系自1957年开始积累，而PRL腺瘤从1965年才逐渐被认识，故所占比例较少。此组共有腺瘤681例，表中数字仅为经蝶入路手术证实。

图2 视路不同部位损害的视野缺损形式

各种垂体腺瘤的临床特征如下：
(1) 分泌生长激素腺瘤：引起肢端肥大症或巨人症。绝大多数的肿瘤为嗜酸性腺瘤，少数为难染色性腺瘤，两者均分泌大量生长激素(GH)。肿瘤一般小于无分泌活动的难染色性腺瘤，并多限于鞍内。早期时多位于垂体下外部，形如橡子，垂体后叶和垂体柄则象半个有蒂的橡子壳从后方盖住肿瘤。可能因为肿瘤长期在鞍内生长和蝶鞍全身症状发展与其他副鼻窦同样扩大的缘故，蝶鞍经常明显扩大，并多呈球状，鞍壁破坏程度常较轻。血浆中的GH浓度可高达300ng/ml以上，如果发生垂体卒中、囊腔变性或通过某种治疗，症状可随GH浓度下降而缓解。
(2) 分泌生乳激素腺瘤： 男女性均可发生，但以女性较多，有月经失调或闭经、溢乳，男性则表现为阳萎。其中有闭经、溢乳与垂体肿瘤同时发生者称为Forbes-Albri-ght综合征。肿瘤在光学显微镜下观察与无分泌活动的难染色性腺瘤无异，两者之间的唯一区别在于血浆中生乳激素(PRL)浓度显著增高，可高达1000ng/ml左右，最高可达5,300～15,000ng/ml。根据前述，如遇女性长期月经不调、不育或闭经，男性性欲减退或阳萎，以及原因不明的溢乳症，则应检查血浆PRL或 （和） 蝶鞍。如PRL浓度高达200ng/ml以上，蝶鞍有异常改变，诊断即可成立。但尚须与引起溢乳症的其他情况相区别。
(3) 分泌促肾上皮质激素腺瘤： Cushing综合征病例中，约有10%患有垂体促肾上腺皮质激素腺瘤，由垂体肿瘤引起的这种综合征称Cushing综合征。引起此病的肿瘤，可由表3中清楚看出较Cushing在1932年所报告的肿瘤类别大有增加，而在当时他只提到嗜碱性腺瘤和嗜碱性细胞增生两种病变。至于为何类型如此繁多的肿瘤都能分泌ACTH，虽有几种解释，尚难定论。因为肿瘤分泌大量ACTH，引起肾上腺皮质功能亢进，而表现皮质醇增多症，其症状与其他原因引起的Cushing综合征完全相同。嗜碱性腺瘤的体积很小，有的只有在显微镜下方可认出，这种微型腺瘤不会引起使患者注意的局部压迫征象。在定位诊断时，首先排除引起Cushing综合征的更常见的其他病变，如肾上腺肿瘤、支气管癌等等。如已有蝶鞍异常改变和有关的局部压迫症状，则可借助特殊检查定之。

图3 视神经、视交叉与垂体位置不同的变异

表3 合并Cushing综合征的垂体肿瘤(采自Montgomery,1964)

细胞类型	单纯	恶性	男	女	合计	有颅外 转移	肿瘤发生于 Cushing综合 征出现前	肿瘤与Cu- shing综合征 同时发生	肿瘤出现 于肾上腺 切除后
前叶肿瘤：			病 例 数
难染色性腺瘤 嗜碱性腺瘤 嗜酸性腺瘤	23 4 1	5 5	8 1	20 8 1	28 9 1	3 2	2	21 6 1	5 3
混合性(嗜碱性-难染色性)腺瘤	3	2	1	4	5		1	3	1
合 计 后叶肿瘤： 迷芽瘤	31 1	12	10	33 1	43 1	5	3	31 1	9

(4) Nelson瘤： Cushing综合征患者在双侧肾上腺切除后，约有30%左右发生垂体腺瘤，这种肿瘤称Nelson瘤。在血浆中ACTH浓度都升高，60%左右有皮肤和粘膜色素沉着增多。由这种肿瘤引起的征象称为Nelson综合征。至于病理成因，有人指出25～80%的Cushing综合征患者本已具有小的分泌ACTH 的腺瘤或有嗜酸细胞增生，但也有人认为事先无此病变。然而，无论事先是否存在这些病变，均可在双侧肾上切除后，不再有高浓度的皮质醇抑制下丘脑的功能，而还增多的CRF释放，使本来存在的肿瘤增大。也可因垂体长期受CRF的刺激而产生肿瘤。肿瘤的组织学表现为难染色性腺瘤，胞核形状不一，或有核分裂象，但非恶性。有的肿瘤增长迅速，富于侵蚀性。除破坏蝶鞍和向鞍外扩展外，少数可向远离鞍区的蛛网膜下腔、椎管等处扩散，甚至转移到颅外颈淋巴结、肝等处。
(5) 分泌促甲状腺激素腺瘤： 很少见，其临床表现与无分泌难染色性腺瘤相似，同样可发生蝶鞍扩大、视力减退、视野缺损等局部压迫症状。所不同者，是这种病例尚有甲状腺功能亢进表现，且在检查激素时可见，不管血清中各种甲状腺激素的含量如何，病人的促甲状腺激素(TSH) 含量总是异常增高。在光学显微镜下观察，这种肿瘤的组织结构与无分泌难染色腺瘤无异，但可从肿瘤组织中测出含有大量的TSH，所以又称分泌促甲状腺激素难染色性腺瘤。患者的甲状腺功能亢进症状，可通过放射治疗或切除其垂体腺而消失。
(6) 无分泌活动的难染色性腺瘤： 此瘤生长缓慢，但最后能发展成为巨大的侵蚀性腺瘤。30～50岁之间发病率最高。男女性的发生率大致相等。患者多数有内分泌功能障碍史，女性是月经不调或长期闭经，男性则为性欲减退或阳萎，但其中多数在肿瘤发展到压迫视交叉，使视觉明显障碍时才被发现。此肿瘤既可在电子显微镜下观察到分泌颗粒，也能借组织培养证明瘤细胞可分泌激素，但临床所见却与此相矛盾。其原因可能在于，或因肿瘤缺乏来自包膜或垂体上动脉的门脉供血； 或者门脉供血虽然正常，但缺少接受丘脑下部释放和抑制激素（因子）的感受器； 也可因垂体柄或 （和） 下丘脑被肿瘤压迫损害，使下丘脑激素的生成和运送受到干扰。由于存在这些可能性，再加上垂体在鞍内经常被肿瘤挤压，严重者甚至竟变成一薄片，结果使前叶激素越发欠缺，而且各种激素欠缺往往还按FSH-LH、TSH、GH、ACTH这样的顺序，先后表现出相应的欠缺症状。由于这种腺瘤具有上述特征，容易产生与肿瘤扩展方式相应的局部压迫症状，在内分泌障碍方面则表现多种前叶激素分泌不足的症状，即： 女子长期月经不调、闭经、子宫萎缩、男子性欲减退、阳萎、外生殖器和睾丸萎缩，加之常合并肥胖，形成胖肥生殖无能综合征。全身毛发稀少或脱落，特别是胡须、腋毛、阴毛稀少或发病后脱落。皮肤苍白、细腻、干燥，缺少汗毛。以上各症状主要与FSH-LH减少有关。TSH不足使基础代谢率减低、无力、倦怠、血清蛋白结合碘含量减少、131Ⅰ吸收率降低。GH减少则产生蛋白质、糖和脂肪代谢障碍症状。如患者为儿童（这种肿瘤很少见于儿童），则有明显骨胳发育障碍； 由于TSH也减少，故体格发育停滞形成侏儒症；由于PRL减少，同时GH也减少使乳房发育不良ACTH减少则导致肾上腺皮质激素分泌减少，出现血压偏低，血糖偏低，轻度贫血，血中嗜酸粒细胞增多，尿中皮质醇代谢产物和FSH-LH排除量减少。由于MSH与ACTH伴随活动，故皮肤、粘膜的色素随MSH 减少而减少。到晚期，如各种激素全部减少，则可形成垂体性恶液体质Simmonds综合征。此时肿瘤多已严重损害下丘脑并产生相应的症状，患者一般情况不良，应激无能，如果再加上失水、饥饿、感染、麻醉、手术的影响，便可一蹶不振，迅速陷入所谓垂体前叶功能减退危象，并可以低血糖性昏迷、低体温性昏迷、水中毒性昏迷或低血钠症等型式表现于临床。根据病史和内分泌症状，以及颅骨X线片上所见的蝶鞍改变、视力减退、视野缺损等征象，一般容易诊断。由于部分分泌生乳激素腺瘤血浆内PRL浓度虽高但不溢乳，而这两种肿瘤的其他症状又全相同，所以应通过测定血浆PRL以鉴别之。
(7) 原发性垂体腺癌： 这类病例很少见，临床表现与无分泌活动难染色性腺瘤无异样，多为手术或尸检意外发现。
对限于鞍内的腺瘤，主要是消除内分泌障碍所致的症状；对视交叉已被压迫者，主要是挽救视力： 对侵蚀性或已引起颅内压增高的肿瘤、垂体原发性腺癌或转移癌，则主要是挽救生命。按病情可选用下述各种疗法；内科治疗包括雌性激素单独或与放射合并，曾用于治疗肢端肥大症。溴隐亭、赛庚啶和生长抑制素可用于治疗分泌生长激素腺瘤，溴隐亭及赛庚啶还可分别用于分泌生乳激素腺瘤及分泌促肾上腺皮质激素腺瘤。治疗分泌促肾上腺皮质激素腺瘤时，还有双苯二氯乙烷(O,P'DDD)、甲吡酮和氮基苯乙哌啶酮可供选择。针对促甲状腺激素腺瘤引起的甲状腺功能亢进症状，仍按内科治疗，但这些药物大多只能缓解症状，而不能消灭肿瘤。无分泌活动的难染色性腺瘤及垂体功能低下症，则可用各种激素作替代治疗，但也是消灭肿瘤的疗法。化学疗法只适用于垂体原发腺癌和转移瘤时。放射治疗适用于早期病例、手术后可能复发的病例及原发腺癌或转移瘤病例。垂体腺瘤对放射敏感性的顺序是： 嗜碱性腺瘤、嗜酸性腺瘤、难染色性腺瘤。其中又以实质性较有囊变者敏感。外科治疗可采取经颅或经蝶窦手术，取决于肿瘤的扩展形式和方向。向上突破鞍膈且体积较大者适于经颅内入路，向鞍底方向扩展者适于经蝶窦入路。由于诊断技术提高，显微外科技术的采用，经蝶窦入路日益增多。一般认为下列情况应采用经蝶窦入路：
❶仅限于鞍内的肿瘤。
❷侵及蝶窦的腺瘤。
❸并发脑脊液漏和（或）脑膜炎者。
❹患者老迈或一般情况不良。
❺合并肾上腺皮质功能衰竭的垂体卒中病例。
❻双侧视力严重损害者。
❼作为广泛侵蚀性肿瘤患者最后唯一的抢救手段。
❽原为视交叉前置，肿瘤位于视交叉后，经气脑造影检查证明不是具有细颈的哑铃形的肿瘤。蝶窦炎、积脓或有粘液性囊肿等病变时，属禁忌。蝶窦发育不良时亦不适于此入路。在实际处理时，上述各种治疗都是合并应用，一般都先作囊内切除，然后辅以放射治疗及激素。但亦有先行放射治疗，于治疗不见效时改用手术及激素治疗。