细胞水平的血红蛋白开关

早期的研究表明原始的（卵黄囊）红细胞产生胚胎血红蛋白而发育完全的 （肝和骨髓） 红细胞产生胎儿血红蛋白，因此推测它们可能来源于不同的干细胞群，并由此提出珠蛋白基因表达产物的细胞系限制假说。
分析不同发育阶段和不同生血部位的红系细胞的血红蛋白类型，发现巨胚红细胞内可检测到α珠蛋白链，说明ζ到α的开关从卵黄囊开始，这一开关时间与卵黄囊到肝脾的红细胞生成作用时间不一致。来自胎儿肝脏的巨红细胞同时形成ζ、ε、α和γ肽链。脾脏和骨髓红细胞生成作用的开始对γ和β的合成比无明显影响，β链均匀地分布于胎儿巨红细胞内。β链的合成在红细胞生成的早期阶段开始，但胎儿到成人的开关主要在出生前后。在胎儿发育的后期阶段从γ到β的开关在肝脾和骨髓同时发生，在开关期形成的红细胞，不论是体内的还是体外克隆的红系培养，均含有不同比值的γ和β链在细胞内连续分布。
分析红系克隆体系的血红蛋白类型发现，血红蛋白的合成从原成红细胞开始，至网织红细胞仍合成少量。单一祖细胞有产生HbA或HbA+HbF的成红细胞的能力。HbF的量在来自早期祖细胞(BFU-E)的克隆多于晚期祖细胞(CFU-E)的克隆。来自胎儿和成年骨髓的红系祖细胞分别形成以HbF和HbA占优势的红系克隆。
观察造血器官对外来刺激的反应发现，发育过程受激素作用显著影响的实验动物胚胎，珠蛋白基因开关不受激素作用的干扰。将胚胎生血细胞移植到接受放射后的羊，来自羊胚胎较后阶段的细胞在成年骨髓里完成开关过程，而来自早期羊胚胎的细胞在成年受体继续产生含HbF的红细胞。将早期人胎肝细胞移植到白血病患儿体内，胚胎干细胞和/或祖细胞在出生后的骨髓里保持其胎儿的特点。在胎羊血清内存在一种能降低HbF合成的开关因子。有几种人类β珠蛋白基因的缺失突变产生HbF合成增加的红系祖细胞，开关因子对它们也有作用。尚未发现人类的这种开关因子。
由上可见，发育过程中从胚胎到胎儿的开关和从胎儿到成人的开关出现在同一红细胞群，发育不同阶段产生的珠蛋白类型与红细胞生成部位无关，而与胚胎的时期密切相关。这些结果显然否定了细胞系限制假说并进一步发现血红蛋白基因开关的时间有其强烈的自身规律。但筛选了大量的新生儿血样，未见可能促使开关转换的突变。推测调控开关转换的机制可能有两种： 一是造血干细胞有其自身的发育钟，二是造血微环境的诱导作用。