抗细菌抗生素

抗细菌抗生素是微生物在生长过程中产生的化学物质，具有抗需氧菌或抗厌氧菌作用。
发现和发展 1929年弗兰明 (Alexander Fleming)发现了青霉素(penicillin)。当时的青霉素只是点青霉菌的滤液，对革兰阳性球菌有很强的抗菌作用，外用对金黄色葡萄球菌感染有效。1940年弗劳雷等(Florey和Chain)分离提纯青霉素成功，并在感染动物与人体内证明有明显的抗感染治疗作用，从此开创了抗生素化学治疗的新纪元。从四十年代到五十年代，从土壤中分离到多种抗细菌抗生素产生菌，并成功地分离出许多有临床应用价值的抗细菌抗生素如： 链霉素(1944)、氯霉素(1947)、多粘菌素(1947)、金霉素(1948)、土霉素(1950)、红霉素(1952)、卡那霉素(1957)、利福霉素(1957)，其中除多粘菌素产生菌为多粘杆菌外，其余均自链丝菌中分离得到。六十年代以后，筛选获得的天然抗生素品种主要有小单孢菌产生的庆大霉素、西梭霉素；链丝菌产生的头孢菌素C、妥布霉素、核糖霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、麦地霉素、交沙霉素、林可霉素等。1959年，英国皮彻姆研究组成功地从青霉素发酵液中分离出青霉素母核——6氨基青霉烷酸 (6APA)。从六十年代初期开始，在青霉素母核6位氨基连接不同的侧链，获得了一系列半合成青霉素。各类型代表及其特点见下表：

表1 半合成青霉素各型代表及特点

半合成青霉 素类型代表	发现 年代	同类品种	主要特点
二甲氧苯青 霉素	1960		耐青霉素酶，不耐酸
苯唑青霉素	1961	邻氯、双氯、氟氯、 青霉素	耐青霉素酶，耐酸
氨苄青霉素	1961	氨苄青霉素酯，羟 氨苄青霉素	广谱，不抗绿脓，不耐 酶
羧苄青霉素	1967	羧苄青霉素酯，羧 噻青霉素	广谱，抗绿脓，不耐酶
酰脲类青霉 素——呋苄 青霉素	1977	苯咪唑青霉素，硫 苯咪唑青霉素， 氧哌嗪青霉素	广谱，抗绿脓作用强， 不耐酶
氮䓬脒青霉 素	1977	氮䓬脒青霉素双酯	抗阴性杆菌，结合 PBP2
耐酶青霉素	1979	甲氧羧噻青霉素	抗阴性杆菌，对阴性 杆菌产生的β-内酰 胺酶稳定

半合成青霉素大多保留了苄青霉素原有的特点，并具有一种或数种新特点，如扩大抗菌谱，提高抗菌活性，增强对酸的稳定性和对金黄色葡萄球菌产生的β-内酰胺酶的耐酶能力。二十多年来，相继问世并用于临床的半合成青霉素已经有几十种。
半合成青霉素的卓越成就推动了其他抗细菌抗生素的结构改造。头孢菌素类、四环素类、氨基甙类、利福霉素类等半合成产品都有很大发展。四环素类的半合成产品有：甲烯土霉素、强力霉素、二甲胺四环素等，主要特点为提高血浓度、延长半寿期，但与母体抗生素仍有交叉耐药性，而且不良反应也未能很好解决，因此，四环素结构改造近年来基本处于停滞状态。
氨基甙类抗生素也是在临床上具有重要价值的抗生素。由于耐药菌的发展及本类抗生素的耳、肾毒性，结构改造的研究，着重在寻找对氨基糖甙灭活酶稳定和毒性小的新品种，如丁胺卡那霉素，对氨基糖甙灭活酶较稳定；乙基西梭霉素，耳、肾毒性较低。
利福霉素类抗生素中利福平，利福定 （异丁哌利福霉素）均为活性较低的利福霉素SV的半合成产品，具有较高的抗结核活性。
天然生物合成的抗生素中，竹桃霉素与螺旋霉素抗菌活性均较弱，经分别改造为半合成的三乙酰竹桃霉素与乙酰螺旋霉素后，提高了抗菌活性，成为临床有效的抗生素。
头孢菌素的结构改造直接受到青霉素结构改造的影响与促进，并且取得显著成就。青霉素类与头孢菌素类结构中均有一个β-内酰胺环，这二类抗生素又可统称为β-内酰胺类抗生素。细菌产生β-内酰胺酶可水解β-内酰胺类抗生素，使其β-内酰胺环打开而灭活。细菌产生的β-内酰胺酶有青霉素酶(PCase)、头孢菌素酶(CSase)及广谱酶。青霉素酶大多是质粒介导的，头孢菌素酶则大多是由染色体介导的。寻找新的具有广谱、高效、低毒、耐酶等特点的β-内酰胺类抗生素和开发β-内酰胺新类型抗生素是近代抗细菌抗生素发展的主要方向。在β-内酰胺类抗生素的发展中，六十年代是半合成青霉素的全盛时期，当时头孢菌素结构改造的研究尚在萌芽阶段，最初合成的两个头孢菌素为头孢噻吩(1963)与头孢噻啶(1964)。自七十年代以来，头孢菌素半合成产品发展迅速，其数量、质量及其临床应用价值都超过其他各类抗生素。至八十年代，第三代头孢菌素问世，并开发成功新类型β-内酰胺类抗生素如单环类与β-内酰胺酶抑制剂，使β-内酰胺类的发展进入了新时期。
头孢菌素习惯以 “代”分类。目前临床上一、二、三代头孢菌素共有数十种，其中常用的也有十多种。一代头孢菌素对金黄色葡萄球菌产生的β-内酰胺酶稳定，对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定，因而抗金葡菌作用强，抗阴性杆菌作用较弱。二代头孢菌素的特点为对β-内酰胺酶稳定，抗阴性杆菌作用增强。一代与二代头孢菌素均无抗绿脓杆菌作用。三代头孢菌素对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定，对产酶耐药阴性杆菌具有强大抗菌作用；抗菌谱扩大，对绿脓杆菌与厌氧菌有不同程度的抗菌作用，但对金黄色葡萄球菌作用不及一代头孢菌素。以“代”分类的主要缺点是品种之间的特点未能区别表达。有人主张按品种化学结构、抗菌作用特点分类。现将几种分类方法归纳列表，以便于临床选择应用 (表2)。

表2 头孢菌素分类表

抗菌作用分类		按代分类	给药途径		β-内酰胺酶稳定性		体内代谢稳定性
			口服	全身给药	金葡菌酶	阴性杆菌酶
抗 金 葡 菌	cephaloridine cefazolin cephalothin cephacetril	一代 一代 一代 一代		√ √ √ √	+++ ++ +++ ++	- - - -	+ + -（去乙酰） -（去乙酰）
	cephalexin	一代	√		++	-	+
	cephradine cefaclor	一代 一代	√ √	√	++ ++	- -	+ +
抗 阴 性 杆 菌	cefuroxime cefamandole cefazolin cefotaxime ceftazidime ceftriaxone moxalactam cefoperazone	二代 二代 一代 三代 三代 三代 三代 三代？		√ √ √ √ √ √ √ √	++ ++ ++ + + + + +	++ - - ++ +++ +++ +++ ±	+ + + -（去乙酰） + + + +
抗 绿 脓 杆 菌	ceftazidime cefsulodin	三代 三代		√ √	+ +	+++	+
	cefoperazone	三代		√	+	±	+
抗 厌 氧 菌	moxalactam cefoxitin cefotetan ceftazidime	三代 二代 三代 三代		√ √ √ √	+ + + +	+++ ++ ++ +++	+ + + +

七十年代中期，发展成功了新类型β-内酰胺类抗生素如硫霉素(1976)，棒酸(1976)，及诺卡菌素A(1976)。硫霉素本身不稳定，无临床应用价值。但因兼有广谱抗菌、耐酶与抑酶作用，引起了广泛兴趣，1978年研制成功亚胺硫霉素(MK-0787)，体外稳定性提高，但在体内仍易被脱氢肽酶灭活。故临床应用亚胺硫霉素与脱氢肽酶抑制剂的联合制剂(tienam)。棒酸是一种β-内酰胺酶抑制剂，临床应用棒酸与羟氨苄青霉素的联合制剂(aug-mentin)及棒酸与羧噻青霉素的联合制剂(timentin)。青霉烷砜 (CP-45899)是另一个有生产应用价值的酶抑制剂，可与青霉素G、氨苄青霉素联合应用。
单环类己用于临床的品种为氨噻单菌胺 (aztreo-nam)(1980)，对革兰阴性杆菌有强大抗菌活性，对β-内酰胺酶稳定。
分类 抗细菌抗生素品种繁多，可按其生物活性、化学结构及其作用机制进行分类。
按生物活性分类 可分为抗革兰阳性球菌抗生素、抗革兰阴性杆菌抗生素、广谱抗生素、抗结核杆菌抗生素、抗厌氧菌抗生素、β-内酰胺酶抑制剂等。此种分类对了解其主要药理性能、帮助临床用药掌握主要类别有参考价值，但每种抗生素大多有多种性能，分类交叉很多，不易划分。
按化学结构分类 许多抗生素的化学结构已阐明，新的结构类型不断发现，为按化学结构分类提供了可能。半合成的衍生物络续上市可形成系列，因此，按化学结构分类，便于系统了解抗生素的构效关系 。现有抗生素按化学结构可分为下列9类：
(1) β-内酰胺类抗生素
(2)氨基糖甙类抗生素
(3)大环内酯类抗生素
(4)栖型大环内酯类—利福霉素类抗生素
(5)多肽类抗生素
(6)氯霉素类
(7) 四环素类
(8)林可霉素类
(9)其他类抗细菌抗生素，包括结构不同但尚未形成系列的一些抗生素如：新生霉素、万古霉素、创新霉素、磷霉素等。
按作用机制分类
(1)作用于细菌细胞壁抗生素：包括青霉素类、头孢菌素类、新类型β-内酰胺类抗生素、万古霉素、杆菌肽、环丝氨酸及磷霉素。这些抗生素作用于胞壁粘肽合成不同阶段，均能干扰胞壁粘肽合成，使细菌不能形成胞壁，繁殖终止而且无法维持高内渗压，溶菌死亡。β-内酰胺类抗生素与粘肽合成的最后阶段形成交叉联结所需的转肽酶结合，使交叉联结无法形成。除转肽酶外，羧肽酶也能与β-内酰胺类结合，这些能与青霉素类结合的酶系即为靶位蛋白，又称为青霉素结合蛋白(PBPS)。现已知的大肠杆菌细胞膜上存在的PBP有6种，PBP Ⅰa,Ⅰb,23,4,5,6。β-内酰胺类与PBP结合的部位与结合的程度不同，表现出不同的抗菌作用特点，及抗菌作用强弱。从这一构效关系进行研究和分类，既有利于更好掌握同类抗生素之间的区别、亦有助于发现新的高效低毒抗生素。
人体细胞无细胞壁，只有细菌有细胞壁，因而本类抗生素不仅抗菌作用强而且对人与动物毒性很低。
(2)作用于细菌细胞膜的抗生素：如多粘菌素，与细胞膜磷脂的极化区有静电的相互作用，结果影响了细胞膜的通透性，导致菌体内小分子物质如磷酸盐、氨基酸的漏失，引起细菌溶菌死亡。这类抗生素对人体某些部位细胞亦可有不同程度影响而引起毒副反应。如多粘菌素对肾有毒性。
(3)作用于蛋白质合成的抗生素： 包括氨基糖甙类抗生素、氯霉素、红霉素、林可霉素、四环素、甾酸霉素等。蛋白质合成包括始动、肽链伸延和终止三个阶段，上述各类药物作用于蛋白质合成的不同阶段，氨基糖甙抗生素主要影响始动复合物的形成，还能促使刚形成的始动复合物分解，大多数氨基糖甙类抗生素还能使细菌在蛋白质合成过程中，在肽链伸延阶段发生“阅读”密码错误，由于氨基甙类能影响蛋白质合成的多个环节，因而具有强大杀菌作用，属于静止期杀菌药。其他几类则均属于抑菌药。
(4)作用于细菌核酸合成的抗生素： 如利福平为转录酶抑制剂。能抑制细菌核酸合成中依赖于DNA的RNA多聚酶，从而抑制细菌RNA合成。