隐球菌病cryptococcosis

系由新型隐球菌而引起的一种亚急性或慢性深部真菌病。常由呼吸系统和皮肤侵入人体。病变可发生在肺、神经系统、皮肤和粘膜、骨和关节等处。病程多较长，进展缓慢；症状相对可轻，但常复杂；病原体检查与培养有确诊意义。治疗：应用抗真菌药、中药；增强身体抗病力，对症等。

隐球菌病

隐球菌病是由感染新形隐球菌引起的急性、亚急性或慢性深部霉菌病。主要侵犯脑和脑膜，其次为肺、皮肤、肠胃、眼、骨和淋巴结少有累及。自1948年作者于上海华山医院发现第一例后，全国各地均有个别散发。患者以男性较多，任何年龄均可发病，但以成人多见。病原菌可从土壤、植物、水果、牛乳、鸽粪与人的皮肤、口腔分离出来，因此人的传染可能外源性和内源性均有。机体抵抗力减弱可能为发病的主要因素。在应用免疫抑制剂和皮质激素的患者中本病有所增加。临床表现因受累器官而有所不同。
(1) 神经系统隐球菌病： 常先有呼吸道感染史，如伤风，伴以畏寒、恶心、低热。继之出现头痛，开始为阵发性，局限于前额及颞颥部位，逐渐加剧，变为持久性。主诉间有急性发作，头痛剧烈时，伴以呕吐。可有抽搐、抑郁、淡漠、骚动、谵妄等。体征有慢性脑膜刺激征、弱视、复视、眼球震颤、视网膜炎、视神经萎缩，甚至失明、耳鸣、耳聋等。病情常逐渐恶化，以致死亡。
(2) 肺隐球菌病： 患者可无任何症状，或仅有咳嗽、低热、乏力、胸闷、消瘦等。体征为支气管炎或肺实质性病变，有浊音和呼吸音减弱，一般无啰音。X线摄片可显示轻度的支气管炎、粟粒性结核样阴影、弥漫性肺炎性浸润以至浓厚的大片阴影及肺空洞形成，但均无特异性。
(3) 皮肤隐球菌病：可因皮肤损伤后发生原发性皮疹，但极罕见。一般为继发性，从脑膜、肺部或其他病灶传播而来。皮疹可为皮下肿块、肉芽肿、脓肿、传染性软疣样丘疱疹、结节或溃疡。间有发生于舌、咽、牙龈、鼻腔等粘膜。
(4) 其他器官的隐球菌病： 常不产生显著反应。例如有一例脑膜炎型患者，小便培养三次均阳性，但无临床和其它实验室证据。另一例尸解发现除脑膜损害外，还侵及肝、脾、肾、肾上腺、胰腺和骨髓，而肾脏病变尤重，但不仅无临床症状，小便检查和培养均阴性，提示患者对隐球菌已缺乏抵抗力。
脑膜炎型患者的脑脊液压力在150～300mm间，清澈或乳白色样，细胞数在数10至800左右，其中淋巴细胞可达88%，糖及氯化物均低，蛋白质可略高。霉菌直接检查为最方便而快和最可靠的诊断方法。将脑脊液沉淀物或放置后出现的薄膜、尿液、血和胸水置于玻片上，加上1～2滴特别细腻墨汁，镜检时可见在黑色基底上出现圆形白色隐球菌，有窄宽不一的荚膜，有的有芽胞，可以确诊。在葡萄糖蛋白胨琼脂基上培养，大多数于2～4日内长出霉菌，初为乳白色酵母样，以后发黄，一年多后可液化变为黄褐色，象流鼻涕样沉到试管底部。脑脊液、咽部物、痰、胃液、尿、粪、血均可阳性，其中脑脊液、血、尿及骨髓培养阳性，提示本病由血循传播而为全身性。将菌落悬液注射于小鼠腹腔内或颅内，该鼠大都在一至数周死亡，死后作直接和组织病理检查，均可查到病原体。
组织病理变化可见皮损中有胶状和肉芽肿样反应，后者示患者有一定的抵抗力。有组织细胞、巨细胞、淋巴样细胞和成纤维细胞，可能有坏死区。病原菌主要见于巨细胞和组织细胞内，也可游离于组织中。胶状反应示机体抵抗力弱，在皮损内可见集聚的隐球菌，但很少组织反应。
新形隐球菌呈圆形或卵圆形，直径4～12μm，外围常绕以宽阔荚膜，用HE染色，荚膜不着色，用美蓝染成紫色、阿新蓝染成蓝色，粘蛋白卡红染成红色（因有酸性粘多糖存在），如同时用PAS和阿新蓝染色，则隐球菌染成红色，其荚膜染成蓝色。在吞噬细胞中，荚膜可能狭窄或没有。在电镜下荚膜为排列成放射状的细微原纤维物质，纤维长而互相交织，外观呈串珠状。
本病尚缺乏满意疗法。如系病灶性皮损或病灶性肺损害，可以考虑切除，如系皮肤脓肿，可切开引流。全身疗法：可采用两性霉素B、庐山霉素或球红霉素，或小剂量两性霉素B与5-氟胞嘧啶合用。亦可单独应用5-氟胞嘧啶治疗，克霉唑或制霉菌素亦可试用。磺胺嘧啶间有疗效。作者曾试用发热疗法以促进机体的反应性，取得一定疗效，有治愈多年的，亦有复发的。

---

隐球菌病

隐球菌病是由新型隐球菌引起的亚急性或慢性深部真菌病，病原体一般首先侵入肺部，然后播散至全身，中枢神经系统最易受到感染。
隐球菌为直径4～8μm的球形厚壁孢子，内有大小不等的颗粒，周围为由粘多醣构成的宽阔、折光的胶质样荚膜，直径可达20μm以上。具有抗原性。有时可见出芽孢子，但无菌丝。培养基上生长的菌落为酵母型，初起为乳白色，逐渐转变为棕黄色。
本病在世界各地皆有发生。病原体广泛存在于自然界，可自土壤、空气、水果、鸽粪及正常人的皮肤和粘膜分离出。人体免疫功能低下为隐球菌发病的重要诱因，本病多见于淋巴瘤、白血病、系统性红斑狼疮、肾功能减退、糖尿病和应用肾上腺皮质激素、免疫抑制剂或细胞毒等药物的病人，但也可发生于正常健康人。病人以20～40岁者居多，儿童的发病率较低，男性显然多于女性。近年来隐球菌脑膜炎在国内有较多报道，发病率有逐渐增高趋势，应予以注意。
含有隐球菌的尘埃微粒被吸入后为肺泡巨噬细胞所吞食。在正常情况下，隐球菌在细胞内很快受到抑制而死亡； 如感染剂量过大或有影响机体免疫功能的疾病或因素存在时，则病原体可生长繁殖而发病。在肺部造成病变的隐球菌可藉血行散播至全身，任何器官组织皆可波及，但以中枢神经系统感染最为常见。少数病人可有骨胳和皮肤损害，其余脏器如肝、肾、前列腺等的病变虽有报告，但均甚少见。
隐球菌感染的炎症反应轻微为其病理变化的特征。早期病变组织内可有大量隐球菌，由于病原体产生较多的荚膜物质，病变呈胶冻样，中性粒细胞很少，不化脓，仅有少数淋巴细胞和组织细胞浸润。晚期病变为肉芽肿性，病变区有纤维组织增生，有较多巨噬细胞、异物巨细胞和淋巴细胞。前两者胞浆内皆可有隐球菌。肉芽肿病灶逐渐扩大而压迫周围组织，一般不钙化。中枢神经系统病变主要表现为弥散性脑膜炎，以颅底部最明显。胶质细胞轻度增生。有时可有血管内膜炎、血栓形成、脑实质软化等。肉芽肿性病灶可发生于脑膜、脑实质和脊髓。肺部病变包括少量淋巴细胞、巨噬细胞等浸润、肉芽肿形成以及广泛纤维化等；偶有干酪性坏死和空洞形成。
隐球菌病虽为全身性感染，但临床表现往往以中枢神经系统病变为主。由于呼吸道为病原体入侵途径，肺部感染几乎发生于所有病人，然因症状短暂且多不明显而常被忽视。
中枢神经系统隐球菌病 90%以上的隐球菌病患者有中枢神经系统病变，多表现为慢性或亚急性脑膜炎，少数表现为占位性病变。病人有发热、头痛、恶心、呕吐等颅内压增高现象和脑膜刺激征； 此外尚可有眼部并发症如视力障碍、视野改变、视神经萎缩、视神经乳头水肿、视网膜渗出性改变等以及面神经瘫痪、听力减退等颅神经损害表现。
肺隐球菌病 肺部隐球菌感染多无症状，有时可表现为低热、轻咳、咯粘液痰、乏力、体重减轻等。少数病人可有胸膜病变，甚至出现胸水。胸部X线检查显示肺纹增加、支气管周围浸润或孤立圆形结节阴影，偶也有薄壁空洞形成。在免疫缺陷病人有时发生急性间质性肺炎，X线显示弥漫性炎性浸润或粟粒样病灶。
皮肤粘膜隐球菌病 15%的隐球菌病患者可有皮肤病变，多为全身播散的一部分，单独发生者少见。皮肤损害表现为痤疮样皮疹、丘疹、结节、斑块、脓肿、溃疡等。粘膜损害表现为结节和溃疡，多见于软硬腭 、扁桃体、咽喉、牙龈、鼻中隔等部位。
隐球菌尚可侵犯骨胳，其发病率为5～10%，多见于脊椎、颅骨和长骨隆突，表现为反复发作的慢性骨髓炎。关节炎少见，偶累及膝关节。其他器官如前列腺、睾丸、肝、脾、淋巴结等皆可累及，一般皆伴发神经系统病变。
隐球菌病的临床表现缺乏特异性，其血和尿常规检查也多属正常，因此对慢性中枢神经系统或肺部病变病人进行鉴别诊断时，应将隐球菌病的可能考虑在内。隐球菌脑膜炎的临床表现以及脑脊液常规检查和生化分析难与结核性脑膜炎或其他真菌性脑膜炎相区别，但其脑脊液的离心沉淀墨水染色涂片和培养可获得隐球菌。约90%的脑膜炎病人，自脑脊液或（和）血清中可测得抗原。脑脊液或血清乳胶凝集试验测定抗原有一定的特异性和诊断价值，但与严重类风湿性关节炎偶有交叉反应。以气相色谱测定脑脊液的抗原，具有快速、特异性强等优点，已开始试用于临床。其他器官、组织的隐球菌病可采取痰、支气管冲洗液、气管分泌物、尿、血、骨髓等作为培养标本。皮肤和粘膜损害的组织检查和培养也能获得病原体。皮肤试验和其他免疫反应的诊断价值不大。应用⁷镓进行肺扫描可作辅助诊断。
中枢神经系统感染表现为颅内占位性病变者应与脑肿瘤、脑脓肿或脑型血吸虫病相鉴别。肺部X线检查显示圆形结节阴影者须与结核球或肿瘤相鉴别。
中枢神经系统隐球菌病预后较差，未经治疗者于诊断确立后3年内几全部死亡，其中70%的病人死于3个月内，80～90%死于1年内。因此医务人员应对隐球菌病的可能保持警惕，早期作出诊断，及时予以治疗。两性霉素B和球红霉素治疗的有效率达70%以上，治愈率约60%左右。每次剂量及给药方法见“深部真菌病”条。疗程宜长，至少3个月以上；两性霉素B和球红霉素的总剂量在成人至少分别为3g和5～6g。两种抗生素皆须经静脉和鞘内给药。治疗结束后应2～3个月复查脑脊液一次，随访期至少1年。一旦有复发现象时，应及时予以重复治疗。5-氟胞嘧啶治疗隐球菌脑膜炎也可使2/3的病人获愈；但由于病原菌易对本品产生耐药，故须与两性霉素B合用，前者剂量每日150mg/kg，后者每日0.5mg/kg，鞘内仅给两性霉素B，双氯苯咪唑也有一定的疗效。
除急性间质性肺炎病情严重，治疗不及时者可危及生命外，一般肺隐球菌病不经抗真菌治疗也可缓慢自行获愈。因此，如病人免疫功能正常，病情稳定，肺部病变轻或正在消退，无肺外病变，脑脊液、骨髓、尿和前列腺液培养阴性或脑脊液无抗原检出时，可不予以特效治疗。仅严密随访观察，当病人情况不符合上述任何条件时，特效治疗即应开始。皮肤、粘膜、骨胳或其他组织器官的隐球菌病变表示有血行播散的存在，皆应予以抗真菌治疗。与其他条件致病性真菌所致的深部真菌病一样，加强一般支持疗法，增强病人免疫功能措施皆属重要。转移因子、左旋咪唑等免疫功能促进剂均可应用。