衰老的原因和机理

有机体在衰老时产生相应的组织结构、生理、生化的变化。对机体衰老起主导作用的变化规律是衰老的机理，导致产生这些变化的内外因素，就是衰老的原因。关于衰老的机理迄今了解不多，因此实际上是在探索衰老的原因。国内外曾有许多关于衰老的探索，但随着科学技术的进步，这方面的研究工作已进展到细胞与分子水平。衰老起因学说中讨论较多的有错误“成灾”学说，程序衰老学说，自由基学说以及神经内分泌阶段式调节学说。两千多年前，中国的医书黄帝内经中就指出 “以酒为浆，以妄为常……逆於生乐、起居无节，故半百而衰”这虽未涉及衰老的本质，但分析了衰老的内因，古代西欧也有一些关于衰老的记载，但多不足取，直到希腊的Hippo-crates才提出饱食促衰，少餐延寿的看法。公元二世纪中Galen提出衰老原因在于天生热量的消耗。整个中世纪都继承了这种看法。文艺复兴后的有关著作也很少提出新的科学见解，相反却有人欣赏一些荒诞的延寿秘方和魔术。从本世纪开始才根据生物学的理论与实践来探讨衰老的原因，并提出一些学说。Minot (1908)首先提出了细胞分化及核质比例改变导致衰老的理论，认为随年龄增长与细胞分化，年老细胞的胞质有所增加，使胞核与胞质的比例不如年轻时那样高，因此衰老是细胞分化、降低核质比例的结果。此理论曾得到后来一些学者的支持，如Cowdry (1952) 根据细胞分裂与分化能力将细胞进行了分类(参见“细胞衰老”条)。其次为Metch-nikoff (1908)提出了大肠中毒学说，认为在大肠中的食物残渣经细菌腐化产生毒素，使机体慢性中毒，受害细胞渐被吞噬细胞摄取消灭，因而促成衰老。关于自体中毒的理论Carrel(1921)就曾认为血清中的抑制物积累，可以引起中毒。其根据是在体外培养成纤维细胞时递质中加入老鸡血清就不如加入雏鸡血清能使细胞寿命延长。此外Montogomery (1906),Lansing (1942)及Koreuchevsky (1956)等都主张代谢产物在体内聚积可使细胞中毒，后者曾列举了许多代谢产物，如胱氨酸、吲哚、组氨……等等，并说明其毒性作用。还有一些学说把衰老归因于某种组织的改变。其中以 Bogomoletz(1947)关于单核吞噬系统衰老的理论影响较大，抗单核吞噬毒素的血清也就是根据这一理论制备的。把衰老原因归之于触媒的过分消耗，原生质蛋白变性，染色体畸变，内分泌失调等学说，各有其实验根据，都有一些真实性，但限于当时的技术条件，以致不断为新的衰老理论所代替。
概括来说，衰老的起因不外乎内因与外因两方面。内因主要为遗传因素，动物种属不同，最长寿限各异，这是由遗传决定的，可能存在既定的衰老“程序”。然而在同一寿限之内排除疾病因素不论，寿命仍有个体差异，这是衰老速度不同的反映，非单一的遗传因素所能解释。诸如错误成灾、自由基损伤、免疫力下降等因素都可能起一定作用。至于外因，首指个体所处环境，如动物接受辐射会产生类似衰老的变化，甚至有人认为辐射使染色体畸变导致衰老； 又如环境污染对寿命的影响也日益严重。其次是指细胞周围的体液与基质，象神经内分泌（如儿茶酚胺等） 的衰老变化及胶原蛋白的交联变性都属细胞微环境的变化，有可能影响细胞的形态与功能。因此对衰老这样复杂的问题只能从相互作用，相互依存的多方因素来解释。衰老起因的学说中讨论较多的有下列四种学说。
错误“成灾”学说 此说首由Orgel (1963)提出，意指细胞里的核酸和蛋白质在生物合成中如果由于某些原因而发生错误时，这些错误可能会积累扩广，引起代谢功能大幅度降低，造成衰老。错误如何积累取决于错误发生的环节； 如果与脱氧核糖核酸(DNA)合成有关的酶，因本身合成中发生错误而改变活性，就可使转录DNA模版的效能下降导致核苷酸次序错误而复制出错误的蛋白质，从而会引起细胞功能特性的某些改变。这种改变可能干扰另一些核酸和蛋白质的合成。增添新的错误，如是造成错误的灾难，机体随之衰老。自从提出此学说后，有不少研究者企图加以证实。如利用成纤维细胞培养提取DNA多聚酶进行复制实验时发现，从经过40～50代培养的细胞提取出来的酶活性显著降低。此外，用由年老（经过多次分养）和年轻（只经过几次分养的）成纤维细胞分别提出的DNA多聚酶来复制一种人工合成的只含腺嘌呤与胸腺嘧啶的DNA时，合成复制中会出现含鸟嘌呤与胞嘧啶的DNA，这表明复制上发生错误。如以出现其中之一为一次错误来计算，则见在用老细胞的DNA多聚酶进行合成时错误出现次数较多。从衰老小鼠的肝细胞所提出来的DNA多聚酶也表现相似的情况。这都表明衰老的DNA多聚酶不能忠实地复制DNA，原因是产生酶的过程中某一步骤可能发生差错。已有的证据也还不够有力，况且错误产生的原因是由于细胞长期的“耗损”，还是偶然的突变，抑或是由下述学说中所谓的“程序”来决定等等问题都还不清楚，尚待深入研究。
程序衰老学说 此学说认为衰老可能由于所有分裂后细胞有个死亡的“定时钟”。在发育中的末次分裂时即安排下死亡的时间。如神经细胞即不断在死亡，且死亡速度因区域而异。整个机体的衰老现象也是根据这种预定时间“程序”先后表现出来的。至于控制这一程序的动力可能来自与衰老有关的基因，在特定的时刻由特异的基因激活某种退化过程，产生组织所特有的衰老变化。性成熟后胸腺退化似乎就是这种“定时钟”的作用。但此学说的实验根据还很不够，只能从一些现象来推测，如在培养人的成纤维细胞时由正常胚胎取出的细胞可分养50代，由成年组织来源的细胞只能分养20代。表明细胞的复制在遗传控制之下按预定程序进行。现已知几乎所有脊椎动物细胞在体外培养的代数都同供体的寿命相关。又如在鸡胚胎发育时翅芽发育到一定时期则在后方与体壁连接处出现坏死带。人和大小鼠的指（趾）间连接处也有相似的变化。有人证明鸡胚翅芽在发育第四天产生坏死。如在52～64小时前取出该处细胞移植到别处则不会坏死。因此说明导致细胞死亡的“程序”于52～64小时已开始，到第四天细胞才死亡。
自由基学说 此说认为衰老源于自由基对机体的伤害。自由基是含有不成对电子的基团，反应能力很强而存在时间极短。辐射（如紫外线）高温(450℃以上) 或氧化还原反应中都可产生自由基。一种自由基又可引起连锁反应而产生其它的自由基，它在生物体内可成为一些代谢反应的中间产物。分离的线粒体呼吸反应链及微粒体对药物的代谢作用中自由基反应似乎最强。有迹象表明随年龄增长血液中的自由基增多。有些自由基具有与胞嘧啶双链结合的特性，故有可能破坏DNA活性，对细胞有害。脂肪过氧化作用在生物体内为自由基的一种链锁反应。离体实验证明膜上脂肪过氧化可破坏膜结构使功能下降。老年细胞内常见堆积的脂褐素也是不饱和脂肪酸过氧化的产物。自由基引起脂肪过氧化不只破坏脂肪酸，而且可以灭活蛋白质，形成交联多聚体，特别是含有硫氢基的酶最易灭活。Harman (1960)的研究证明人血清中的硫醇水平在20～40岁为550μm，到80岁降为400μm，反映了过氧化作用对—SH基的破坏。根据自由基是导致衰老的假说，可以推论防止自由基的危害将对机体有利。有些实验工作是在饲料中加抗氧化剂，结果发现实验动物最大寿限虽未改变，但平均寿命延长15%到30%。有的实验，在培养基中加入抗氧化剂可延长一种线虫的平均寿命由35±2天到46±2天，并在电镜下看到脂褐素堆积推迟。除抗氧化剂外有些所谓自由基净化剂如丁化羟基甲苯(BHT)，也有类似效果。从这些实验看来，抗氧化剂似有推迟衰老的作用。但Duchesne(1969,1975)在一些实验中看到恶性肿瘤有自由基水平降低的特点，他认为在正常机体内抗氧化剂与自由基之间存在着平衡，当平衡向抗氧化剂过多方向转移时就会产生肿瘤。肿瘤在年轻人身上比在老年人身上发展较快就是因为年轻人抗氧化剂水平高的缘故。故衰老和癌有密切关系，Duchesne的这种看法与自由基促衰的学说似乎相得益彰。
神经内分泌阶段式调节学说 此学说由Finch (1976)提出，认为在机体成熟后随年龄增长而产生的变化是从早期发育中的神经内分泌机制延伸而来，这是一种阶段式调节，例如绝经期妇女的激素分泌变化就是这种阶段式调节的晚期现象。性成熟妇女在每晨初醒时照例分泌生长激素，雌激素水平对此分泌起调控作用。绝经后这一分泌减少或停止。生长激素日分泌量的减少又会影响对它敏感的其它器官的功能（如肝），这种功能变化可能进一步扰乱控制生长激素的脑垂体，从而产生一系列变化。所以一种激素分泌变化会改变其它激素分泌及其反应。在衰老中对神经因子、激素分泌及靶细胞反应的调节作用都会产生变化，且至少有某些变化互相关联而且不断进展。Finch认为脑内儿茶酚胺的年龄变化在发动激素调控中的一系列变化上占主要地位。如能增加脑内儿茶酚胺水平的药物左旋多巴(L-dopa) 及异烟酰异丙肼(iproniazide)可使排卵周期停止的大鼠恢复周期。有的研究用左旋多巴给停经后的震颤麻痹综合征患者应用可引起子宫周期性出血。有一种在老年无明显内分泌疾病的C57BL/6J健康小鼠，在雄鼠正常衰老时儿茶酚胺代谢变慢，其下丘脑的去甲肾上腺素及新纹状体30%～50%的多巴胺都延缓更新。震颤麻痹综合征及其它锥体外系的运动失常都与神经儿茶酚胺代谢改变有关。在衰老时震颤麻痹综合征增加及老年震颤增多也是儿茶酚胺代谢发生变化的结果。用寿限短的小鼠作实验，在饲料中加入左旋多巴以后可延长生育期及寿命。这些都表明中枢神经系统内儿茶酚胺的水平对维持旺盛的功能有重要意义。
总之，Finch认为没有必要用内在的分子或细胞的衰老机理来解释大多数细胞的衰老。可以把衰老的原因归之于神经内分泌对细胞的调控，而神经中枢儿茶酚胺的衰老变化在这一调控中具有关键的作用。
除上述四种学说外，还有不少其它学说，如因老年免疫力下降与自身免疫增多而提出的免疫学说，以及从胶原纤维的老化而提出的大分子交联学说等等，从不同角度提出的学说不下二十余种，这正说明衰老问题的复杂性。