神经安定药

神经安定药具有镇静、消除紧张情绪而又不影响意识的特点，常用以安神镇静，治疗精神失常，增强催眠药、镇痛药及麻醉药的作用，并有预防儿茶酚胺引起的不良反应及抗呕吐作用。临床麻醉用神经安定药主要有吩噻嗪类及丁酰苯类二种。前者如氯丙嗪、异丙嗪、乙酰丙嗪、二乙嗪及左普马嗪等； 后者有氟哌啶醇及氟哌啶等。
吩噻嗪类药 共同性质与药效作用如下：
❶理化性质：多为结晶体、可溶于水，pH值为酸性，与碱性药合用发生沉淀，药性稳定，但可为光所分解。
❷局麻作用： 吩噻嗪类药均具有局麻效能，但临床上概不用作为局麻药。肌注或静注均具有不同程度的局部刺激作用，静注时一般均稀释后慢注或静滴。
❸体内代谢： 口服或注射吩噻嗪类药均能吸收，静注作用较快，进入体内后分布全身，脑、肺、肝、脾、肾等脏器含量较多。绝大部分在体内代谢后排出，经胆汁排泄的部分可在肠道中再被吸收，此部分排泄较慢，以原形排出者甚少。
❹中枢神经系统作用： 此类药均可抑制丘脑及网状激活系统，并强化其它中枢神经抑制药的作用，抑制催吐的髓质三角区化学感受器。
❺植物神经系统作用： 具有缓和的α-肾上腺能阻滞作用和末梢抗胆碱能作用。
❻副作用：可产生锥体外系综合征，肌张力降低及抑制血管舒缩中枢而致轻微血压下降。
吩噻嗪类药的衍生物很多，药理作用是多方面的。抗组织胺类如异丙嗪与左普马嗪，抗胆碱能类如二乙嗪，抗肾上腺素能类如氯丙嗪和乙酰丙嗪等。此类药除共同点外，又各具特殊的作用，其中以氯丙嗪的药理作用最复杂，临床应用广泛，实验研究也较多，是吩噻嗪类药中有代表性的药物。1951年曾以氯丙嗪、异丙嗪及哌替啶配成合剂(M₁)作为人工冬眠的主要基本用药。
氯丙嗪 药理作用较为广泛，涉及中枢神经、植物神经及内分泌系统等方面。
(1) 药理作用：
❶中枢神经系统：主要作用于皮质下中枢，抑制脑干网状上行激活系统，产生镇静催眠作用，使活动减少，条件反射减弱，对周围环境反应淡漠，在安静时容易入睡，但易唤醒，醒后神志清楚，可再度入睡。加大用药量可产生麻醉作用，并使睡眠时间延长。氯丙嗪有增强中枢抑制药的作用，强化催眠药、镇痛药及麻醉药的中枢作用，复合应用时二者用量均应减少。氯丙嗪抑制体温调节中枢，使正常体温降低，也可使发热时体温下降。它既能抑制产热过程，又能增强散热过程，这与其抑制下丘脑的体温调节中枢使体温调节功能降低有关。它能降低新陈代谢，减少组织氧耗量。还可抑制寒颤反应，有利于麻醉下或复苏治疗时的降温。其镇吐作用较强，小剂量即能抑制延脑催吐化学感受区，对抗阿朴吗啡所致的呕吐。目前已知阿朴吗啡是一种多巴胺受体激动剂，提示氯丙嗪的镇吐作用也可能和阻断多巴胺受体有关。
❷植物神经系统： 氯丙嗪具有阻滞交感神经兴奋及解肾上腺素能反应，可抑制血管运动中枢，使末梢血管扩张而血压下降。此外，有轻微的抗胆碱能、抗组织胺以及抗心律失常作用。它尚可降低末梢血管阻力，改善外周灌流。
❸心血管系统： 氯丙嗪对心血管系统的作用比较复杂，既有对心脏与血管的直接作用，也有通过中枢神经和植物神经反射的间接作用。静注氯丙嗪后可产生不同程度的血压下降和心率增快，在低血容量时尤为显著。这主要由于外周α-肾上腺素能阻滞使血管扩张及其直接扩张血管的综合作用结果，因此应用氯丙嗪时补充血容量十分重要。此外，氯丙嗪尚有奎尼丁样负变力性作用，在体温过低的情况下对心内传导产生一定的影响。
❹内分泌系统：氯丙嗪抑制下丘脑，阻断多巴胺受体，并间接影响垂体前叶的内分泌功能，抑制ACTH的释放，使肾上腺皮质激素分泌减少，从而使机体的应激反应减轻。
❺肝肾功能：一般认为应用氯丙嗪后可能产生阻塞性黄疸，其发展过程是弥散性炎性变化使胆汁郁滞，最终导致微胆管阻塞。黄疸多为一过性，停药后自愈，但也有因此而致严重肝损伤者。肝胆疾患病人以不用为宜。氯丙嗪对肾功能有良好作用，它可使肾血管扩张，肾小球滤过率增加，因而尿量增多。
❻呼吸系统： 氯丙嗪对呼吸中枢无抑制作用，却有支气管扩张及抗痉挛作用。由于它可降低末梢阻力改善外周循环，对预防和消除肺水肿有助益。
(2) 体内代谢： 氯丙嗪进入体内后分布至全身各部组织，在中枢神经以丘脑、下丘脑及小脑分布较多，其次是肺、肝、脾及肾等器官组织。它有高度嗜脂性及与细胞膜或血浆紧密结合的特点。其代谢过程主要在肝内进行，由肝细胞的微粒体酶所促成。其代谢产物有3位、7位羟化物，硫氧化合物、去甲基化合物，去氧化合物等，或与葡萄糖醛酸结合，其中7-羟氯丙嗪是具有药理活性的代谢产物。体内的代谢产物大部分由胆汁及尿中缓慢排出，未经破坏呈原形排出者甚少。其血浆中的半寿期约6小时。
(3) 副作用：氯丙嗪的治疗剂量安全范围较大，但因其药理作用复杂，也可能产生以下副作用：
❶心血管系统：主要产生低血压反应，有体位性低血压和持续性低血压。多见于年老体弱，高血压或动脉硬化性心脏病者，或低血容量时。
❷神经系统： 主要产生锥体外系症状如头颈部肌张力障碍、颈肌收缩或面肌收缩等，多见于长期服用大剂量氯丙嗪者。其作用机理可能是由于脑内多巴胺受体或肾上腺能受体被阻断的结果，故可用中枢性抗胆碱药缓解。
❸消化系统：一般有恶心、呕吐或口干等，偶尔发生阻塞性黄疸，肝实质细胞则无病理变化。
❹其它： 可产生皮疹、皮炎、颗粒细胞缺乏症及血小板减少性紫癜等。局部有刺激反应。
(4) 临床应用： 作为强化麻醉的复合用药，多数配成M合剂作术前与麻醉中用药； 用于重症甲状腺机能亢进及妊娠毒血症的综合治疗，及感染高热疾病的辅助治疗，有降温及抗惊厥的作用；治疗精神分裂症、幻觉、高度兴奋与焦虑等症；用于镇吐、抗痉挛及治疗呃逆； 用作产生血管扩张以降低动脉压； 此外，对消除心脏手术病人的肺水肿，改善外周组织灌流，减轻心脏负荷等方面都有一定疗效。
(5) 禁忌证： 严重心血管疾病或伴有房室传导阻滞者应禁用，因使此类病人血压明显下降，且其奎尼丁样作用能使房室传导阻滞加重；严重肝功能损害者、肾上腺皮质功能不全及甲状腺功能低下者； 中枢神经系统明显受抑制者； 由各种原因产生的低血容量性休克未得到纠正者均禁用。氯丙嗪常用量为1mg/kg，首次量以不超过0.5mg/kg为宜。麻醉应用多作静脉滴注，可将氯丙嗪50mg异丙嗪50mg及哌替啶100mg配成M₁合剂按量投药。
丁酰苯类药 共同药理特性是具有中枢性镇静作用，对皮质下抑制较显著，而对意识的影响很轻；能引起特殊的精神活动，表现为对周围不关心的淡漠状态，可减轻急性或慢性的精神失常；引起间脑及锥体外系征；对兴奋激动和应激反应起治疗作用；还有抗呕吐及降温作用。
丁酰苯类的衍化物有氟哌啶醇、氟哌啶及Spiromide等。三种药的作用相近，均具有安神和抗肾上腺素作用，又与吩噻嗪类药近似，均为网状结构阻滞药。临床麻醉中主要应用氟哌啶醇与氟哌啶作神经安定镇痛术 （麻醉），近年来则以氟哌啶应用较普遍。
氟哌啶 氟哌啶为丁酰类药中强效的神经安定药，作用时间较氟哌啶醇为短，静注后3～7分钟生效，10～20分钟效能达高峰，持续30分钟左右。镇静效能强，持续时间短，在体内代谢较快，有效期约3～4小时。
(1) 药理作用：
❶中枢神经系统： 氟哌啶主要作用于脑干上行网状结构，抑制皮质下中枢，产生精神活动的改变。临床表现为精神淡漠不注意周围事物的变化，倔强状态，但意识存在，能清楚回答问题。脑电波显示α波，频率减慢，波幅降低。脑血流量及脑组织氧耗量均降低。此外，氟哌啶具有较强的抗呕吐作用，可对抗阿朴吗啡的致吐作用。
❷心血管系统： 氟哌啶对血流动力的影响轻微，心血管功能与内环境稳定维持良好。临床用量可使心率增快8%，血压下降10%左右，但心肌收缩力无改变。血压下降与α-肾上腺能受体阻滞作用，全身血管阻力降低，小血管扩张，回心血量减少等有关，中心静脉压与心输出量也有轻微下降。氟哌啶的剂量在0.15mg/kg时对右室功能无明显影响，如加大至1.0mg/kg时则可使左室功能受抑制，也是造成动脉血压下降的原因之一。在低血容量时血压下降明显，故用药前应首先补充血容量，用药量也应减少。氟哌啶另一特点是抗心律失常作用，实验证明其对氟烷-肾上腺素诱发的心律失常及环丙烷-肾上腺素导致的心室纤颤均有预防作用。临床上应用氟哌啶为主的神经安定镇痛麻醉于嗜铬细胞瘤手术病人，也获得对抗大量儿茶酚胺从而预防心律失常的良好效果。但也常有麻醉深度不够，最好复合其它强效麻醉药。
❸呼吸系统：较轻微，可使呼吸频率增快，潮气量降低18%，即便应用大量氟哌啶未见呼吸显著抑制，氧分压及二氧化碳分压均无明显改变。有观察到氟哌啶对抗组织胺引发的支气管痉挛。由于氟哌啶作用时间长约3～4小时，且伴有肌张力降低，将使镇痛药抑制呼吸的作用增强。
❹代谢： 有研究表明，氟哌啶可使机体的基础代谢及氧耗量降低20～30%，并可使体温降低及防止因代谢升高引起的寒战反应。
❺肝肾功能： 无不良影响。氟哌啶使肾血流增加，可能与肾血管扩张有关。因它主要在肝脏分解代谢，在肝功能低下的病人其作用时间可能延长，必用时应减少用量。
(2) 体内代谢： 氟哌啶进入体内后主要在肝脏分解代谢，其半寿期为2～3小时，大部分代谢产物由尿中排出，未经破坏的氟哌啶仅约1%经尿排泄。
(3) 临床应用： 作为神经安定镇痛术主要用药，以氟哌啶-芬太尼(50:1)配成合剂(Innovar)或分别应用； 作平衡麻醉的辅助用药，并可作术前药，同巴比妥药、镇痛药或氧化亚氮-氧或安氟醚等复合应用；麻醉期间用以预防心律失常； 利用其轻度的α-肾上腺能阻滞作用以解除小血管痉挛，使末梢血管舒张，阻力降低，改善微循环； 预防及治疗术后呕吐及兴奋不安； 以氟哌啶为主的神经安定镇痛麻醉适用于心血管手术、老年人、衰弱及休克病人施行手术； 预防氯胺酮麻醉后出现的幻觉、烦燥和呕吐等不良反应；作为局麻或椎管内麻醉辅助用药。
(4) 副作用： 锥体外系综合征，氟哌啶用量过大时可能发生，但较氟哌啶醇少见。丁酰苯类药本可选择性阻断锥体外系的多巴胺受体，使乙酰胆碱能神经活动相对亢进，连续应用可出现一系列神经肌肉活动障碍，如面颈部或肢体肌强直与不自主运动，好发于5～15岁的儿童。有时单次小量 (3～5mg)应用也可发生锥体外系综合征，发生时间多在用药后10～24小时。治疗常用静注东莨菪碱0.3mg或安定5～10mg使症状缓解，未愈者可重复给药。血压下降多见于年老体弱、心功能不全及低血容量病人，其程度较氯丙嗪为轻。氟哌啶虽具有较强的抗肾上腺素作用，但其不能阻滞交感神经，故对血压的影响相对轻微，同样地不能作为血管扩张药用以降低动脉压。
神经安定镇痛术（麻醉） 神经安定镇痛术简称NLA,1959年首先应用，主要根据药物相互强化理论发展而成。丁酰苯类神经安定药与丙嗪类药的药理性质相近，也具有减轻应激反应的效果。神经安定镇痛术最初应用的药物是氟哌啶醇-酚哌啶合剂，称Ⅰ型合剂，自1962年以来应用氟哌啶-芬太尼合剂，称Ⅱ型合剂 (即Innovar或称Thalamonal)。此二种合剂均具有镇静镇痛作用，对生理功能影响较小，意识和反射存在，若不加用催眠药，病人处于精神淡漠的醒觉状态，曾有“清醒麻醉”之称。它与全身麻醉不同，其药理作用主要抑制皮质下中枢，阻断上行激活系统至大脑皮质的传导。无论Ⅰ型合剂或Ⅱ型合剂注射后，心血管功能均较稳定。对呼吸的影响主要是其中镇痛药的呼吸中枢抑制作用，当芬太尼的用量达0.4mg时，即可产生显著的呼吸抑制，加上其它麻醉药所产生的相互强化作用，可使呼吸抑制进一步加深。如将Innovar作小量分次静注，多可保持自发呼吸，潮气量接近正常范围。
实施方法： 术前用药根据不同情况决定，有以下几种用法：
❶氟哌啶5～10mg，阿托品0.5mg肌注。
❷Innovar1～2ml(氟哌啶2.5mg/ml+芬太尼0.05mg/ml)，阿托品0.5mg肌注。
❸哌替啶50mg，东莨菪碱0.3mg肌注。
❹安定10mg，东莨菪碱0.3mg肌注。
❺诱导前静注Inno-var 2～4ml，分次缓慢静注。麻醉诱导以Innovar分次静注或先注氟哌啶后注芬太尼，根据循环呼吸监测及临床体征决定用量，用氧化亚氮-氧 (2～3:1) 吸入使病人意识消失后，静注琥珀胆碱作气管内插管。麻醉维持用氧化亚氮-氧(1:1)吸入和（或）加用低浓度氟烷或安氟醚维持麻醉，必要时再静注芬太尼0.05～0.1mg。另一方式为静脉复合应用γ-羟基丁酸钠、氯胺酮或安泰酮等静脉麻醉药，国内常用1%普鲁卡因静滴也能获得类似氧化亚氮吸入的效果。在年老体弱病人或某些创伤刺激轻微的手术（如甲状腺切除或颅脑手术），单独应用Innovar即可达到预期效果，无须加用全麻药，仅用局麻即可完成手术。
在神经安定镇痛麻醉时，如停用氧化亚氮吸入及肌松药作用解除，病人很快清醒。有时在术毕之前已睁眼，仍能保持安静，耐受气管内导管，意识清晰能够合作。当自发呼吸恢复，拔出插管后，多可回答问题，术后遗忘作用良好。少数病人发生锥体外系症状，可用安定等治疗，适当的术前药有一定预防作用。芬太尼用量过大时术后可产生呼吸抑制，必要时以纳洛酮对抗。此外，还可引起心率缓慢或恶心呕吐，减少用量并在术毕前一小时停用芬太尼可预防。
适应证： 手术时间较长，病人情况较差的胸外科手术，包括心血管手术，心导管检查等； 老年人手术需用全麻者； 颅脑外科及五官科手术；各种内窥镜检查及造影术；烧伤、外伤清创或植皮等手术； 整形外科手术； 甲状腺机能亢进症手术及嗜铬细胞瘤等手术； 器官移植手术如肝移植或肾移植术； 心肺脑复苏的综合治疗； 与局麻或椎管内麻醉复合应用。
禁忌证： 剖腹产手术时禁用，因氟哌啶作用时间长，芬太尼抑制呼吸深，影响胎儿。短小手术和门急诊手术不宜应用。
应用时注意：低血容量病人或长期应用血管扩张药者，应首先补充血容量方可应用氟哌啶； Innovar与氟烷合用时，二者用量均应减少，以免循环过度抑制； 氟哌啶等药虽具有一定降低肌张力的作用，但还达不到完善的肌肉松弛，需要肌肉松弛的手术，仍应酌情使用管箭毒类非去极化松弛药辅助，并严密管理呼吸； 在创伤大，刺激性强的手术，应加用其它麻醉药，方可达到完善的麻醉。