天花粉蛋白中期妊娠引产

天花粉蛋白是从新鲜栝楼（属葫芦科植物）中提取的，将它注入羊膜腔内或肌内，进行中期妊娠引产，称为天花粉蛋白中期妊娠引产。李时珍《本草纲目》记载中药天花粉有治“胞衣不下”的作用。1964～1969年国内对天花粉进行初步提取，与牙皂共同制成天皂合剂，用于终止中期妊娠。引产剂量为90mg(天花粉60mg，牙皂30mg)，塞入阴道，作用显著，但偶有严重药物副作用。1970年将天花粉进一步提纯，去掉牙皂，制成天花粉蛋白粗提物针剂（商品名注射用天花粉）。1973年制成精制天花粉蛋白针剂（商品名注射用精制天花粉蛋白），除去了大部分杂质，减少致敏成分，降低了用药剂量。以上两种针剂皆供临床应用。给药途径改为肌内及羊膜腔内注射。精制天花粉蛋白及结晶天花粉蛋白皆是由19种氨基酸组成的。由于药物的提纯及用药途径的改进，使吸收量稳定，药物剂量降低，引产效果有所提高，引产时间也相应缩短。1981年已制成天花粉蛋白结晶针剂，现已在临床试用。
通过常规先做过敏试验，提高了用药安全性，并扩大了临床应用范围。天花粉蛋白适用于妊娠12～24周需终止妊娠者，以及死胎、过期流产等。此外，对输卵管妊娠，葡萄胎、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、腹腔妊娠、植入性胎盘等滋养层细胞有关的疾患也有治疗作用。此法的优点是有效率高、阴道出血少、胎盘排出完整率高、较安全、经济、药源广等。目前在抗早孕方面也取得一定效果。
作用机理 通过动物试验及临床观察药物在体内分布及引产作用机理，证明肌内注射天花粉蛋白后，迅速吸收入血液并分布到各主要脏器，16小时后药物浓度明显下降，大部分由尿液排出。羊膜腔内注射后，药物高度集中于羊水及胎儿血液中，流产时随羊水及胎儿排出体外。
胎盘病理变化： 肌内注射天花粉蛋白粗提物针剂，可迅速引起胎盘绒毛滋养层细胞广泛变性坏死。电镜下观察到合体滋养层细胞质内，糙面内质网和线粒体的变化最为明显。轻度变性时，糙面内质网上面的核糖体颗粒迅速消失。线粒体出现凝缩或肿胀；坏死时，内质网和线粒体则完全破坏。细胞滋养层细胞病变较轻。此外，在坏死区往往出现绒毛间隙中纤维蛋白沉着，这可能是由于滋养层细胞变性坏死，引起凝血，由此造成循环障碍和进一步组织坏死。螺旋动脉则因血流受阻而怒张。与胎盘绒毛相邻的蜕膜组织坏死程度较轻。由于药物在体内各脏器的分布量无明显差异，而滋养层细胞损伤最明显，提示药物对滋养叶细胞有专一性。羊膜腔内注射天花粉蛋白的胎盘病变与肌内注射者基本相似，但较轻，主要限于绒毛膜板下。
胎盘激素的变化： 不论肌内或羊膜腔内注射天花粉粗提物针剂后数小时内，血清中绒毛膜促性腺激素(hCG)含量均迅速降低，注药后24小时已低于原来水平的一半，至第4日已接近于零。尿孕二醇及雌三醇（用气液层析仪测定），往往于注药当日或其后1～3日有回升现象，随后逐渐下降，在胎儿排出前达最低点。这些激素含量的变化说明注药后，孕妇的胎盘合体滋养层细胞受到损害，严重干扰了胎盘的内分泌功能。
注射天花粉蛋白后，当出现规则宫缩时，羊水内前列腺素量即明显增加。药物导致流产的因素有：
❶由于注药后引起胎盘的广泛损伤，使继续维持妊娠的激素显著下降，子宫肌层处于孕酮阻断状态，增加了对前列腺素的反应性。
❷由于天花粉蛋白对蜕膜组织的损害，促使前列腺素的合成与释放增加。
❸使用前列腺素合成抑制剂如阿司匹林、氨基比林等，可使怀孕小鼠延迟或阻止流产，提示前列腺素和宫缩发动有关。
❹动物试验提示天花粉蛋白有增强子宫收缩作用。总之，在天花粉蛋白影响下，子宫肌肉兴奋性逐步提高，宫缩逐渐加强，发展到正规宫缩，导致流产。在机理方面尚待进一步研究。
禁忌证 对天花粉蛋白过敏； 有明显出血倾向及凝血功能障碍；心、肝、肾疾患伴有功能不良；疾病急性期；妊娠24周以上；精神病或智力障碍，不能正确表达情意者。对过敏体质如有食物过敏、药物过敏、支气管哮喘者慎用。
给药途径和剂量
❶肌内注射法。适合于妊娠12～24周需终止妊娠者。
❷羊膜腔内注射法。适合于妊娠16～24周者。用生理盐水或羊水2ml缓慢溶解天花粉蛋白针剂，再注入羊膜腔内。穿刺方法见羊膜腔穿刺术条目。术时要严格执行无菌操作，以免引起子宫腔感染。以上两种给药途径各有其优缺点。肌内注射方法简便，不会引起强烈宫缩，痛觉轻微，子宫颈口逐步开放，软产道损伤少，特别适宜于子宫上有疤痕者（如剖腹产史）。缺点是引产时间较长，药物注射区有疼痛感，药物副作用较为明显。羊膜腔内注射法操作较复杂，流产时宫缩较强，软产道损伤机会稍多；优点是引产时间短，药物副作用较少。对某些脏器有慢性疾患，而又必须引产的孕妇，可用此法。

肌内注射天花粉蛋白粗提物后，血清hCG含量变化

天花粉蛋白是具有较强抗原性的植物蛋白 (分子量约为24000)，易引起变态反应，故注药前须先行皮试。皮内注射天花粉蛋白粗提物0.1μg,20分钟后观察结果(见附1)。皮试有时会呈假阴性，因此皮试阴性后，仍需肌内注射试探性剂量0.2mg，经观察2小时以上，无明显药物副作用，如无高热、精神兴奋或萎靡、严重肌肉酸痛、过敏反应等，方可注射治疗剂量。天花粉蛋白粗提物针剂有效剂量为5mg，妊娠月份愈大，可适当增加剂量，但最多不得超过10mg。精制天花粉蛋白针剂有效剂量为2～3mg。为避免毒性反应，宜选用最低有效剂量。体重低于45kg者，剂量宜适当减少。两种给药途径引产剂量相同。
临床应用 受术者必需住院。注药48小时内宜卧床休息，观察血压、脉搏、体温、心音、心律、肝脾大小、精神状态（如精神萎靡或异常）、头痛、皮疹、鼻及牙龈出血等，每8小时1次。肌内注药后4～5日，胎动、胎心消失，可出现乳汁分泌，继而有宫缩，平均注药～流产时间为61/2日。妊娠月份大者，引产时间略长。娩出胎儿多为死胎。产后出血量少。如用药6～7日后，胎心已消失，但宫缩稀，无阴道出血或感染现象，可加用辅助措施，如子宫颈管内放置探条扩宫颈或静脉滴注催产素(5～20单位加入5%葡萄糖液500ml内)。如胎心未消失，宜改用其他方法如水囊中期妊娠引产。注射天花粉蛋白针剂1周后，血中可产生相应抗体，小部分人可持续数年之久，故从计划生育要求考虑，为防止发生过敏反应，宜避免重复应用；如必需重复应用时，应重行皮试及注射试探剂量。羊膜腔内注药后24～48小时出现宫缩，平均注药～流产时间4日左右。相同剂量，妊娠月份愈大，引产时间愈短。临产时宫缩较强，要防止软产道撕裂，娩出活胎儿占半数左右。一般不需加用辅助措施。两种天花粉针剂的引产效果皆在95%以上。
注意事项：
❶天花粉蛋白干粉对光、热不甚稳定，含水量高时，加速其变性，宜用生理盐水新鲜配制使用 (加蒸馏水有时呈微混胶体溶液，故不宜使用)。稀释时，生理盐水需沿玻璃安瓿壁向下流入瓶内，然后轻捻动安瓿溶解药物，冲击或摇动药粉容易发生沉淀。如有沉淀，不宜应用。
❷受术者必须常规先做皮试后再给药。皮试液制备： 天花粉蛋白粗提物针剂皮试剂量为0.1μg。取专供皮试应用的针剂，每安瓿含1mg粉剂，用生理盐水1ml溶解并混匀。自安瓿内抽取0.1ml，稀释到1ml，再抽取0.1ml，稀释到1ml，同法再稀释1次，即成每毫升含1μg的稀释液。于前臂屈侧作皮内注射0.1ml(0.1μg)，用厘米尺测量并记录注射皮丘最大、最小直径，20分钟后检查皮丘变化情况。凡属下列任何一项者为皮试阳性： 风团平均直径（最大及最小直径之平均值）大于1cm，伴有或不伴有红晕； 风团平均直径较原注射皮丘之平均直径增大0.2cm，伴有或不伴有红晕；风团平均直径等于或稍大于原注射皮丘，伴有红晕；原注射皮丘变红。可疑阳性者，应于皮内注射同容量(0.1ml)生理盐水注射液作空白对照。
❸必须严格遵守注药的操作规程及观察方法。
药物副作用
❶全身反应： 肌内注射后6～8小时，体温超过38℃占60～80%，常伴有头痛，咽痛，关节酸痛，颈部活动不便等症状，2～3日后自行消失。精制天花粉蛋白的副作用略轻于天花粉粗提物。羊膜腔内注药的副反应明显低于肌内注药，可能与天花粉蛋白集中于羊膜腔内，进入母体循环量甚少有关。防治方法： 肌注天花粉蛋白，宜同时肌内注射长效促肾上腺皮质激素60～80单位(给药后6小时起作用，持续24小时)，次日加用1次；或肌内注射天花粉蛋白后同日开始口服强的松，每次5mg，每日3次，共3日；或于注药后6～8小时，开始口服安乃近0.5g及异丙嗪25mg，每日3次，连服2日。反应严重时，可随时肌注或静注地塞米松5mg，以上措施均能明显减轻副反应。
❷注射区反应： 肌内注药后，次日局部可出现红、肿、热、痛，3～5日后逐渐自然恢复。重者可用热敷、新鲜蒲公英捣汁或金黄如意散（膏）局敷，不需应用全身性抗生素等消炎药物。
❸心血管系统反应：偶有出现窦性心动过缓、心动过速、游走心率、过早搏动等。治疗方法可用抗组织胺药物、肾上腺皮质激素、能量合剂等，一般可恢复正常。各种心律失常，给以相应抗心律失常药物。必要时给氧气吸入。
❹药疹： 发生率为1～5%，多为散在性红色丘疹，以胸腹部为主，个别可布及全身，伴有痒感。偶有出现荨麻疹，血管神经性水肿，可采用抗过敏疗法。
❺胃肠道反应： 偶有食欲不振、恶心、呕吐，可给予对症处理。
❻精神状态： 偶有精神萎靡，或由抑制转为兴奋，均应引起重视，必要时应用肾上腺皮质激素治疗。
❼其他：注药后大多数孕妇血白细胞总数及中性白细胞百分率明显增高。少数人尿中出现少量蛋白质。个别有血谷丙转氨酶增高，但可迅速自然恢复。少数孕妇凝血因子有暂时性降低，于流产前转为正常，妊娠24周以上发生率较高。
并发症
❶子宫出血。流产后出血量超过300ml的发生率为1 %左右。可由子宫收缩不良或胎盘部分剥离所致。少数由于天花粉蛋白引起滋养层细胞变性坏死，激活了凝血机制及轻度继发性纤溶。个别病人曾发生轻度DIC。为防止子宫收缩不良，可于胎儿排出后常规肌内注射催产素10～20单位，必要时给予静脉注射（加少量葡萄糖液稀释） 或滴注。也可肌内或静脉注射麦角新碱0.2～0.4mg，针刺合谷、三阴交穴。经上法处理无效，可用纱条填塞子宫腔。胎盘部分剥离引起的出血，宜即时清宫，取出胎盘组织。对发生DIC者宜用肝素、新鲜血液、低分子右旋糖酐，必要时切除子宫。
❷胎盘滞留伴有出血，需随时刮宫取出胎盘。发生率为5%左右。
❸软产道损伤。偶见于羊膜腔内注射者。流产后宜常规进行产道检查，如有裂伤需及时修补。
❹子宫感染。羊膜腔内注射时，如不严格执行无菌操作，可引起子宫腔内感染，甚至引起败血症。应及时给予足量广谱抗生素静脉滴注，积极控制炎症。
特殊稀有反应有些虽较严重，但如严格掌握禁忌证及用药注意事项，用药前作过敏试验及注射试探剂量，可减少其发生。用药后应加强观察，及时发现先兆症状，积极治疗。
❶胸闷、气急（其中个别病例伴有渗出性肺炎）。治疗可用地塞米松5mg或氢化考的松100mg加入高渗葡萄糖液内静脉滴注或缓慢推注。氨茶碱0. 25g溶于50%葡萄糖液40ml内缓慢静脉注射。氧气吸入。
❷脑水肿。可用大剂量肾上腺皮质类固醇药物。常用的有地塞米松10mg静脉注射，之后每6小时给予5mg静脉或肌内注射，或用氢化考的松每日600～1000mg静滴。脱水疗法可交替使用晶体(20%甘露醇或25%山梨醇250ml快速静脉滴注，1小时左右滴完，每6～8小时应用1次)与胶体脱水剂(如人血浆200ml静滴、干血浆用125ml溶液溶解成高渗血浆静滴)交替应用；同时用利尿药物，静脉滴入能量合剂(10%葡萄糖液500ml内加正规胰岛素10单位，氯化钾1.5g，维生素B₆ 50～100mg，肌甙100～200mg，细胞色素C 15～30mg)。注意水、电解质平衡。严重脑水肿或伴有心肌损害而无禁忌证者，可酌情使用人工冬眠疗法。一般用冬眠1号(度冷丁100mg，冬眠灵50mg，非那根50mg，加入10%葡萄糖液250ml静滴)。如有呼吸抑制，应避免使用度冷丁或减少剂量；如有肝脏损害，避免用冬眠灵，可选用冬眠4号(度冷丁100mg，非那根50mg，乙酰普马嗪20mg+10%葡萄糖液250ml)静滴； 如心率过快(>120次/分)，宜减慢滴速或把氯丙嗪改为氢化麦角碱0.6～0.9mg。欲控制输液量时，可提高药物浓度(冬眠灵125～250mg，非那根125～250mg+10%葡萄糖液500ml)，但宜减慢滴入速度。入眠后加用物理降温，使肛温降到35°～36℃。冬眠疗法能使中枢神经系统趋于抑制状态，降低机体对疾病的应激反应，降低组织代谢能量和氧的消耗，并使脑血流量减慢，脑体积缩小及颅内压减低。此外，还有保护中枢神经作用，减轻心脏等重要脏器的负担，保护与蓄积体力，有利于机体抗病能力的恢复与增强。
❸休克。极个别病例于用药24～48小时内发生暂时性血压下降，甚至休克，轻者可自然恢复，重者应积极治疗，首先选用肾上腺皮质类固醇药物，补充血容量，酌情使用血管收缩剂或血容量扩张剂。
❹肺水肿。罕见。可用肾上腺皮质类固醇药物，脱水疗法、消炎药物、氧气吸入等。
❺肝脾肿大。静脉滴注10～20%葡萄糖液或氢化考的松100mg，能量合剂等。