卟啉病

卟啉病又称紫质病，为少见的先天性代谢障碍病，主要由于患者体内卟啉或其前体生成和排泄增加，导致血红素生物合成障碍，临床以光照性皮炎、内脏或神经精神症状为特征。
卟啉为由四个吡咯环连接成的环状原卟啉化合物，是组成动物血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素C，过氧化酶和触酶的主要成分。原卟啉生物合成的步骤见下图：

原卟啉生物合成步骤

其最初的酶反应和最终的原卟啉与血红素的结合均在细胞线粒体内进行，其中间代谢产物的反应均在胞浆内，故中间代谢产物可自由地弥散，通过细胞及组织液在血和尿中见到。但正常人血和尿中仅含少量中间代谢产物如δ-氨基乙酰丙酸(ALA)、卟胆原(PBG)，尿卟啉Ⅲ和粪卟啉Ⅲ等。
卟啉病根据代谢障碍发生的器官分为肝性卟啉病及红细胞生成性卟啉病两大类。肝性卟啉病多发生于青春期后，包括急性间歇性卟啉病、混合型卟啉病、遗传性卟啉病及迟发皮肤型卟啉病。红细胞生成性卟啉病多见于婴儿及儿童期，包括先天性红细胞生成性卟啉病及红细胞生成性原卟啉病。
急性间歇性卟啉病(AIP)为肝内ALA合成酶过多，(可能所有肝性卟啉病均有ALA合成酶活性过度)致卟啉前体的合成也过多，因此在体液及尿内含大量卟啉前体包括卟胆原、ALA及其他卟啉。红细胞生成性原卟啉病患者中也见到原卟啉Ⅸ(为卟啉Ⅲ型的异构体，正常为血红素合成的副产品) 累积于红细胞的胞浆内，由粪排出而尿内则无。先天性红细胞生成性卟啉病中有一半正在发育中的红细胞不能将卟胆原(PBG)转化为尿卟啉原Ⅲ，致有核红细胞核内积聚尿卟啉原Ⅰ，漏入血循环而沉积于组织内，特别沉积于牙齿和骨。其中多数以原形排出于尿，少数可转化为粪卟啉Ⅰ。
一些药物可诱导ALA合成酶活性增加，该酶的形成受到起动基因和抑制基因的控制，在肝性卟啉病时，起动基因发生变异，因而不受抑制基因的控制； 另外在正常情况下血红素为抑制基因，而某些药物与血红素相互竞争使血红素失去了正常的抑制基因作用，结果造成ALA活性增加。性激素也能诱导卟啉的合成，其葡萄糖醛苷结合的衍化物则不活跃，因此肝功能不全时结合物减少，而大量非结合的性激素积聚并导致ALA合成酶增加。饥饿时吡咯形成增加，摄入足够热量和蛋白质后可减少。
各类卟啉病的临床特征见右表。
诊断依据以下各点：
❶家族史及过去有卟啉尿史。
❷临床特征。
❸实验室检查，尿、粪找卟啉及卟啉前体(定性以卟胆原定性试验即Watson Schwartz试验为主或定量，正常值见附录，骨髓红细胞荧光试验等。
❹寻找诱发因素，主要药物如巴比妥类、磺胺类、灰黄霉素、氯喹等。
卟胆原定性试验(Watson Schwartz试验):尿液1ml，加Ehrlich试剂等量及酒精饱和醋酸钠2ml混匀，再加入氯仿3ml充分摇匀，静置片刻，氯仿即与水层分离下沉，如水层呈明显樱红色而氯仿层无色，表明卟胆原阳性。
治疗无特殊，可
❶去除诱因。
❷饮食以高碳水化合物为宜，禁酒。
❸对日光敏感者应避免日晒，用油膏保护皮肤，有溶血性贫血者可施行脾切除术，以减少红细胞破坏。β-胡萝卜素对皮损有效。可试用大量维生素C及核黄素。
❹其他如腹痛发作时可用氯丙嗪或度冷丁止痛，有水、电解质紊乱时纠正之。尽量防止尿毒症的发生。

各类卟啉病的临床特征

类别	型	起病期	皮肤病损	牙齿	血液	内脏	神经精 神症状	遗传
红 细 胞 生 成 性	先天 性红 细胞 生成 性卟 啉病	婴儿期	“夏季水 泡”、溃 疡、疤痕， 重者耳、 鼻、指（趾） 畸形、多 毛症、色 素沉着、 眼结膜、 角膜炎	呈棕 红 色， 紫外 线下 出现 紫红 色荧 光	正色 性溶 血性 贫血	0	0	AR
	红细 胞生 成性 原卟 啉病	儿童 期，较 先天性 少见	日光暴露 部分灼 痛，红斑、 水肿、水 泡、溃疡 少见。多 毛症少见	0	溶血 性贫 血少 见	(有发 生胆石 倾向)	0	AD
肝 性	急性 间歇 性卟 啉病	青春期	0	0	0	发作性 腹痛剧 烈，伴 恶心呕 吐、便 秘、尿 急、尿 痛、尿 少、脱 水、水 及电解 质紊 乱、尿 毒症偶 见	周围神经受 累：肌力减 退，甚至单 瘫或截瘫。 肋间肌及膈 肌瘫痪可致 呼吸抑止， 植物神经症 状：窦性心 动过速及高 血压、吞咽 困难、声嘶 呃逆，重症 呼吸麻痺偶 有惊厥昏迷	AD
	混合 型卟 啉病	青春期	有皮肤过 敏症状， 多限于面 部、双手 暴露部位 有水泡易 溃破、感 染、溃疡、 结疤、增 厚。有多 毛症	0	0	0	同急性间歇 性卟啉病	AD
	迟发 皮肤 型卟 啉病 (遗 传性 皮肤 迟发 型卟 啉 病)	青春期	季节性 (夏末秋 初)红斑 →水泡→ 出血性皮 疹、结疤、 疤痕。有 多毛症， 可有色素 沉着或脱 色素症	0	0	肝肿大	0	AD
	遗传 性粪 卟啉 病	儿童期	少见，夏 秋季偶见	0	0	轻微	同急性间歇 性卟啉病	AD

AR=常染色体隐性遗传。AD=常染色体显性遗传
红细胞生成性原卟啉病及遗传性粪卟啉病预后好，一般不影响生命。先天性红细胞生成性卟啉病预后差，很少能存活至中年。急性间歇性卟啉病轻者可活至老年，严重病例死亡率24%，有急性瘫痪发作者需2个月后才恢复。周围神经症状的肌无力可致永久性肌萎缩及无力。

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卟啉病

卟啉病是因遗传缺陷引起卟啉代谢中有关酶的异常或控制血红素的调节功能异常，造成卟啉代谢紊乱而发生的疾病。某些获得性疾病如肝细胞癌有时也能引起卟啉代谢紊乱并发生类似的症状，称为继发性或获得性卟啉病。某些其他疾病如慢性铅中毒或其他金属中毒、某些溶血性贫血、某些肝病也可引起卟啉代谢障碍而发生卟啉尿。
卟啉是四个吡咯环由四个碳桥(=C—)相连接而形成的一平面环形结构，称为四吡咯色素。每一吡咯环有两个旁链可发生替代，产生各种不同的卟啉。在天然的情况下，仅发现I型和III型两类异构体。卟啉代谢由甘氨酸和琥珀酸辅酶A在酶的作用下，合成δ-氨基乙酰丙酸(简称ALA)，经过一系列的改变最后形成原卟啉9Ⅲ，再与Fe²⁺结合而成血红素（见图）。尿卟啉和粪卟啉并不直接参与血红素的合成，在正常情况下仅微量自尿排出。

血红素合成生化途径

血红素合成的场所主要是骨髓的幼红细胞和肝细胞。卟啉代谢障碍时卟啉的合成发生改变，可有大量尿卟啉、粪卟啉或其前身物自尿排出。这种代谢异常的发生常与骨髓的幼红细胞或肝脏或两者均有关。通常根据产生卟啉的主要场所将卟啉病分成两大类：
(1) 红细胞卟啉病： 又分为先天性红细胞生成性卟啉病与红细胞生成性原卟啉病。
(2) 肝卟啉病：又分为急性间歇性卟啉病；混合性卟啉病；遗传性粪卟啉病；迟发性皮肤卟啉病与继发性卟啉病。先天性红细胞生成性卟啉病 亦称Günther病，是一种极少见的卟啉病，两性均可得病，由常染色体隐性遗传。患者骨髓的幼红细胞能合成大量异常的卟啉。在荧光显微镜（荧光镜）下检查骨髓细胞，可见到部分幼红细胞发出红色荧光，异常的卟啉位于细胞核内或核膜下。这种卟啉是尿卟啉I，但在血循环的红细胞内除尿卟啉I外，还有粪卟啉I和原卟啉III。在血浆中这些卟啉的含量很少。尿内排出大量尿卟啉I和较少量粪卟啉I，粪内这两种卟啉的比例相反。在组织内，特别是骨和牙齿在紫外线照射下，常可见到深红色荧光。
患者常于出生后不久因尿色发红而被引起注意。主要的表现是对日光敏感，因此症状在夏季最为严重。皮肤暴露于强烈的日光后，首先感觉刺痒，继而发红，出现水泡，可发生坏死，形成溃疡，最后结痂，形成疤痕。皮肤损害以面部、颈和手等暴露处最多见，也最严重，重者可因鼻、耳等组织坏死而损毁面容或指头脱落。常有多毛症及皮肤色素沉着。牙齿发黄或呈棕色。晚期常有脾肿大。可出现不同程度的溶血性贫血。杂合子者无症状。患者应注意避免暴露于直接的日光下。贫血严重者可施行脾切除术。有些病人术后溶血显著减轻，对日光的敏感性亦降低，尿内尿卟啉原I的排出量也减少。输血能抑制骨髓的造血功能，因此也能抑制尿卟啉原I的产生。预后较差。多数于中年前死亡。死亡原因大多为间发感染或严重的溶血性贫血。
红细胞生成性原卟啉病 亦称原卟啉病，是一种遗传性卟啉代谢异常的疾病。本病虽亦有对日光敏感的特点，但其主要的临床表现，遗传和生化特点均与先天性红细胞生成性卟啉病不同。本病亦很少见，世界各地均有少数病例发现。本病由常染色体显性遗传。在红细胞、血浆和粪内原卟啉9III的含量过高（见表），但尿内不含有卟啉。

红细胞生成性原卟啉病患者红细胞、血浆和粪内原卟啉的含量^*

原卟啉含量
	红细胞 (mg/dl)	血浆 (mg/dl)	粪 (mg/g干重量)
正常人 患者	<92 131～2400	0 4～64	<100 40～328

*根据Deleo VA等32例的检查结果，见Am J Med 60:8,1976。
因骨髓中幼红细胞合成过多的原卟啉，在荧光镜下可见到幼红细胞的胞浆发出荧光，但胞核无荧光。有证据显示肝脏也合成过多的卟啉，这可能是血浆和粪内卟啉的来源。据某些报道(Kaplowitz等，1968)外周血中9～33%的红细胞含有过多的原卟啉。
患者自幼即对日光敏感。皮肤经暴露于强烈的日光后，先觉烧灼，继而发痒，刺痛，并出现红肿，但很少病人出现小水泡。症状轻重不一。轻者于12～14小时内退去。少数病人的皮肤损害逐渐变成慢性湿疹，经过数周才愈合，并形成浅表疤痕。少数重症者鼻和面颊部可出现皮肤坏死，以后结痂，留有疤痕。多毛症，皮肤色素沉着和牙齿发黄棕色及发荧光等均不存在。本病好发于夏秋，至晚秋、冬季，症状自动消退。多数病人有极轻度贫血。少数病人可并发胆结石症，结石中含有大量原卟啉或粪卟啉。诊断主要依据红细胞内游离原卟啉9III的浓度增高。血液经盐水稀释后在荧光镜下检查如能发现部分红细胞有红色荧光，对诊断很有价值。但此法并无特异性。先天性红细胞生成性卟啉病、缺铁性贫血及铅中毒等亦可出现阳性结果。故诊断还须结合病史和体征。近年发现β胡萝卜素对本病有较好疗效。一般成人剂量为每日120～180mg，口服，或根据病情调整剂量。药物最大作用出现于服药后1～3个月，故自春末夏初起即可服药。一般无不良反应。患者应注意尽可能避免暴露于直接的日光下，穿深色衣服。预后大多良好。