人血制剂

血是性质和功能不同的多种成分的混合物，大多数病人只需要一种成分，很少需要多种成分，故最好的办法是将各种成分分离出来，分别对症使用，既可提高疗效减少副作用，又可充分利用宝贵的血液。这就是“成分输血疗法”或称“成分输血”，狭义地讲，是指用简单的机械的方法将全血分成细胞成分和血浆，分别根据需要给病人输用；广义地讲，也包括凝血因子和各种血浆蛋白的应用。习惯上“血成分”，是指细胞成分(包括红细胞、白细胞和血小板)和血浆。由血浆再分离得到的各种蛋白成分称为“血浆蛋白成分”或“衍生物”。“血制剂”则是一切从人血中分离制备的，用于医疗预防的制剂的总称。世界卫生组织(WHO)规定，用人血制造的制剂名词上可不冠以“人”字，而凡用其他动物血制造者则必须注明动物的种类。我国无此规定，但在习惯上凡用人血制造者，名词上都冠以“人”字。
制剂的种类 血制剂按理化性状可分细胞成分（或称有形成分）和血浆蛋白成分。前者包括红细胞、白细胞和血小板；后者包括白蛋白、免疫球蛋白、各种凝血因子、纤维蛋白酶原和其他蛋白制剂。按临床用途可分为以下几类：
(1) 纠正贫血的制剂：包括红细胞及全血。
(2) 血容量扩张剂：包括血浆和白蛋白。
(3) 治疗出血和凝血障碍的制剂：包括血小板、新鲜血浆、纤维蛋白原和各种凝血因子。
(4) 治疗血栓和纠正高凝状态的制剂： 包括血浆纤维蛋白酶原等溶纤制剂、抗凝血酶Ⅲ等凝血抑制因子。
(5) 免疫制剂： 包括白细胞及淋巴细胞、免疫球蛋白。
(6) 其他血浆蛋白成分制剂： 包括补体成分和抑制因子、纤维结合蛋白等。
制剂的制备
血制剂的原料 原料是全血和血浆，用于制造血制剂的全血和血浆须采自符合国家规定的健康标准的供者。采血、分离血浆以及血或血浆的处理和保存均须符合有关质量控制的规定；血和血浆的质量须符合国家规定的标准。
用于血浆蛋白分离的原料血浆有三种来源：
❶血库进行成分输血时分出来的血浆；
❷自血库保存到期的全血分出的“回收血浆”；
❸用“血浆分离术”直接采集的血浆。血浆分离术亦称“血浆单采术”，是将血采出后立即离心分出血浆，而将血细胞当时还输给供者本人。血浆的供者，不损失血细胞仅损失血浆蛋白，恢复很快。我国于1979年开始在卫生部北京生物制品研究所试用，1982年经卫生部批准并在全国推广。
胎盘血和胎盘后血也可用作血浆蛋白分离的原料。胎盘血指由胎盘中用盐水浸出的血液； 胎盘后血指胎盘娩出后自产妇收集的血液。必须采自合乎《生物制品规程》规定的健康产妇并用最敏感的方法检查证明乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)阴性。胎盘和胎盘后血的收集、贮存、运输和处理均须符合规定的要求。用胎盘血或胎盘后血制成的血制剂不得含有正常血浆中所不应有的成分。

血成分分离（流程）图

血成分的分离 进行血成分分离可采用手工操作，也可采用自动化的血液分离机。用手工操作可将全血按一定方法和步骤分成各种成分（图）。血一经采出须立即进行分离并连续操作，直到分离完毕不应中途停顿。整个过程须采用严格的无菌操作并尽量采用密闭系统。使用血液分离机，可单采所需的成分而将其他成分自动地还输给供者。无论采用手工操作或血液分离机，均须选择适宜的容器、溶液和试剂，不得含有毒性的物质。
(1)红细胞制剂：
❶减浆血：全血离心移去部分血浆即得；细胞压积应占整个体积的60%以下。
❷浓缩红细胞：全血离心移去血浆，留下的红细胞压积应占整个体积的70～90%。
❸贫白细胞的红细胞：全血离心后，压积血细胞的最上层为主要由白细胞构成的“灰黄膜”(Buffy Co-af)。将血浆和灰黄膜移去，留下红细胞即得；红细胞应不少于全部细胞的80%，白细胞不应多于25%。
❹洗涤红细胞：浓缩红细胞用生理盐水在2～4℃反复离心洗涤三次即得。
❺冻存红细胞：红细胞加甘油至40±5% (W/V)于6小时内降至-80℃，或加甘油至14%(W/V)及适量的甘露醇和氯化钠，于2～5分钟内降至-150～-196℃。红细胞可在上述条件和温度下长期保存，需用时取出并在适宜的条件下洗去甘油，悬于生理盐水中。
❻代浆红细胞（或代浆血）: 浓缩红细胞加适量的血浆代用品(如右旋糖酐、羟乙基淀粉等)使所含红细胞等于或略多于正常全血。
减浆血、代浆血及浓缩红细胞，在4°±2℃保存，效期21天；洗涤红细胞及冻存红细胞经洗涤并悬于生理盐水后，在4°±2℃保存不得超过24小时。所有的红细胞制剂，在失效前输入体内24小时后，细胞活存率均不应低于70%。
(2) 白细胞制剂： 手工操作分离白细胞，可采用密度梯度离心法并可用尼龙纤维粘附洗脱法进行提纯，但很难得到数量足够而又纯度较高的白细胞悬液。近来多采用血液分离机，进行白细胞分离术单采白细胞而将其他成分自动地还输给供者。一次可采得白细胞1.5～2.0×10¹⁰个，其中1/3以上为粒细胞。
白细胞分出后须在4°±2℃保存，自采血时算起不得超过24小时；容器一经破封，细胞应于4小时内用完。
(3)血小板制剂： 分离血小板须在血采出后6小时内完成。有以下两种剂型：
❶富血小板血浆(platelet richplasma,PRP)（图），正常情况下血小板含量应为4×108/ml左右。
❷浓缩血小板：用手工操作（图），自100ml全血分离的血小板应不少于12.5×10⁸个；使用血液分离机进行血小板分离术，一次可获得血小板25～50×10¹⁰个。
离体的血小板在室温放置须于4小时内用完，在4°±2℃保存须于24小时内用完。
(4)血浆制剂：见“健康人血浆”条。
凝血因子制剂 见“人凝血因子Ⅷ制剂”和“人凝血因子Ⅸ制剂”条。
血浆蛋白分离 血浆蛋白分离的方法很多，但许多实验室方法不适用于大量制造注射用的血浆蛋白制剂。目前在生产中最常用的血浆蛋白分离方法有：冷乙醇分离、硫酸铵盐析、利凡诺沉淀和凝胶层析； 在大规模的工业化生产中，以Cohn冷乙醇法及其变法应用最广。
对血制剂的质量要求，除参照WHO及我国生物制品规程中有关规定外，更重要的是要强调积极的 “质量保证”而不仅仅注意成品的质量检定。为此目的，一些工业发达国家都制订了“优质产品规范”(good manufacturi-ng practice,GMP)，对生产中如何保证质量作了详细的规定。
血液制剂的临床应用 输血或血制剂可挽救生命，但认为是“有益无害”，甚至当作 “强壮剂”来滥用则是十分错误的。血是取自他人体内的一种宝贵物质，不能任意开发，故不应滥用浪费。而且输血或血制剂有一定的危险，包括血成分固有的副作用，抗凝剂、防腐剂、稳定剂等附加剂的副作用，血细胞代谢产物和细胞破坏后释放的物质引起的不良反应，以及血中携带的致病性微生物感染的危险。因此，输血或血制剂必须有适应证，而且要权衡利弊，可输可不输的不要输，必须输的要选择适宜的制剂并且正确地使用。
(1)红细胞制剂：使用的原则是：
❶失血不超过总血容量的20%，血红蛋白不低于8g/dl，已停止出血的病人不必输；
❷贫血而不失血，血容量正常的病人不要输全血；
❸贫血同时血容量降低的病人，尽量用红细胞代替全血；
❹凝血障碍引起严重出血而病因未明，须进行抢救的病人输新鲜全血；
❺红细胞制剂要对症选择使用。（表）

红细胞制剂的选择

适应证	选择制剂
再障贫血 急性出血引起贫血 其他疗法无效的贫血 溶血性贫血 婴儿溶血性贫血 慢性出血引起贫血 肾病引起严重贫血 手术前纠正贫血 急性白血病贫血 慢性白血病贫血	浓缩红细胞（多次输应使用洗涤红细胞） 全血或浓缩红细胞 浓缩红细胞 慎用红细胞，必要时用洗涤红细胞 全血，换血疗法 浓缩红细胞 浓缩红细胞 浓缩红细胞 新鲜全血，或红细胞加血小板 新鲜全血

(2) 白细胞制剂： 只给粒细胞缺乏 (计数降至0.5～1.0×10⁹/L以下)，已发生感染而且用抗生素治疗至少48小时仍不见效的病人输用。输量必须足够，每天8×109个细胞，直到粒细胞计数回升至1.0×10⁹/L以上。预防感染无确实效果。反复多次输用者尽可能用HL-A型相合的供者。
(3) 血小板制剂：骨髓再生不良、白血病、恶性肿瘤、血小板减少紫癜、脾功能亢进、因大量输不新鲜全血或施行体外循环或化疗、放疗使血小板降至15×10⁹/L以下，有出血或出血倾向的病人，可输血小板。每次至少35×1010个(相当于5分全血的血小板)。须选ABO血型相同的供者；反复多次输用应选HL-A相合的供者，以免引起抗血小板抗体产生。
(4) 凝血因子制剂：见各凝血因子条目。
(5) 其他血浆蛋制剂： 见各有关条目。
血制剂的生产技术，第一代是简单的机械分离，第二代是物理化学方法。第三代血制剂将不再以人血为原料，而是用生物工程来产生。正在研究中。