人凝血因子Ⅸ制剂

凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ有许多共同特性：都在肝脏中合成，合成时都需要有维生素存在，故称“K依赖因子”；都是糖蛋白，电泳迁移率都在α～β的范围而且互相交叉，分子量相近(50,000～70,000)，分子结构也相似，尤其是Ⅱ、Ⅸ和Ⅹ还有共同结构；它们都是丝氨酸酶；都能在相同或相似条件下被一些无机盐吸附剂(如BaSO₄,Ca3(PO)4,Al(OH)3等)和离子交换凝胶(如DEAE纤维素或交联葡聚糖等)所吸附。这几个因子，尤其是Ⅱ、Ⅸ和Ⅹ，很难用一般的物理或化学方法将它们分开。现在制造的因子Ⅸ制剂都是Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ或Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ的混合物。人凝血因子Ⅸ制剂的名称很不统一。最早制造这类制剂的法国输血中心的Soulter称之为PPSB。P-PSB是prothrombin(因子Ⅱ)、proconvertin(因子Ⅶ)、Stuarf factor(因子Ⅶ)和B hemophiliafactor(因子Ⅸ)的缩写。1978年WHO 《要求》中称之为因子Ⅸ浓缩制剂； 1981年的文件中又称为复合因子Ⅸ浓缩制剂。
制造因子Ⅸ制剂的原料，可用健康人血浆、去冷沉淀血浆或Cohn组分Ⅳ，利用因子Ⅸ等能被各种吸附剂吸附的特性，选择适宜的吸附剂和吸附解吸条件，将这些因子从血浆中分离出来。
70年代以来发现，复合因子Ⅸ制剂有引起血栓的副作用。与此同时，又发现复合因子Ⅸ制剂用于治疗血中有抑制物（即抗体）的甲型血友病有明显功效。这种功效被称为“因子Ⅷ短路活性”。近来有药厂研制出几种“短路活性”较好的因子Ⅸ制剂，称为“活化复合凝血酶原”(APCC)或“抗抑制物复合促凝因子”(AICC)。据初步临床观察结果，APCC或AlCC治疗有抑制物的甲型血友病，效果比普通的复合因子Ⅸ制剂可靠。当前的趋势是，因子Ⅸ制剂正在分化成两类制剂：一类是用于治疗乙型血友病、先天性Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ缺乏症或继发性K依赖因子缺乏症的制剂；另一类是专用于治疗产生了抗因子Ⅷ抗体的甲型血友病的制剂，前者要求没有成栓作用或成栓作用极弱；后者要求“因子Ⅷ短路作用”或“抗抑制物作用”强
适应证
(1)乙型血友病： 在未出血以前进行预防性注射，25～30IU/kg即可生效，如准备进行外科手术或拔牙则须加大剂量1～2倍。已发生出血症状或重型病人(血中因子Ⅸ水平低于正常的1%)，须注射足量的因子Ⅸ使血中水平达到正常的10～30%，直到症状消失。用因子Ⅷ治疗甲型血友病的一般原则也适用于用因子Ⅸ治疗乙型血友病，但因子Ⅸ注射后体内回收较低(一般仅30%)，故计算剂量须用以下公式：需用剂量 [IU=体重(kg)×1.7×需达水平%]。因子Ⅸ体内半寿期18～30小时，故注射维持量的间隔时间可适当延长。
(2) 先天性Ⅱ、Ⅶ或X因子缺乏：较少见，而且一般症状较轻，症状严重者尤其罕见。偶有出血症状，输全血、血浆或注射复合因子Ⅸ均可治疗。
(3) 获得性或继发性Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子缺乏：主要由严重肝病(肝炎、肝癌、肝硬变、中毒等)，维生素K缺乏或服用抗维生素K药物或接受抗凝疗法引起。这类疾病首先应针对病因治疗，如因服药引起，则应停药。但有时出血严重需要尽速止血，注射复合因子Ⅸ常可见效。因肝脏损害不能正常地合成K依赖因子，发生出血症状而其他治疗无效时，可考虑注射复合因子Ⅸ制剂，原则是使因子Ⅱ和Ⅹ的血中含量维持在正常水平的30～40%。
由于复合因子Ⅸ有“成栓作用”，必须慎用，特别是用于治疗肝病。肝病造成的凝血功能紊乱十分复杂，除K依赖因子缺乏外，可引起因子Ⅷ活性增强，抗凝血酶Ⅲ减少，血小板减少，纤维蛋白溶酶活性增高，血中出现纤维蛋白原降解产物(FDP)，以至引起播散性血管内凝血。复合因子Ⅸ使用不当反可使病情加剧，甚至造成严重后果。给这样的病人使用复合因子Ⅸ制剂须对其凝血象不断进行监测，据以随时调整治疗方案。
(4)产生抑制物的甲型血友病：接受因子Ⅷ治疗的甲型血友病人，平均5～10%(重症16.5%)产生抗因子Ⅷ的抗体，即抑制物。如加大因子Ⅷ剂量以及加用其他止血药物治疗仍然无效，可试用复合因子Ⅸ或AP-CC或AICC。由于临床经验尚少而且不同产品作用与副作用可能不同，还没有广泛适用的剂量与疗程。只能参考出品药厂的说明书。一般原则是：
❶轻症可试用普通的复合因子Ⅸ制剂，据报道，以因子Ⅸ活性计算，注射75IU/kg疗效约50%;
❷重症、准备施行手术或危险的出血，用APCC或AICC，每8～12小时注射100IU/kg，直到出血被控制；
❸大出血进行抢救，最好采用换血疗法并同时补充因子Ⅷ，也可同时试用APCC或AICC。
副作用
(1)传播病毒性肝炎及其他血源性病毒感染，与浓缩因子Ⅷ制剂类似。
(2)变态反应：与因子Ⅷ制剂类似，但发生率较少。
(3)可引起抗因子Ⅸ抗体的产生。
(4)成栓作用： 可引起血栓性疾病和播散性血管内凝血。原因不明，有人认为是制品中有活化的或部分活化的凝血因子。