药物性肝病drug hepatitis

又叫药物性肝炎，系指在应用药物治疗过程中，由于药物的毒性损害或对药物发生过敏反应而致肝脏的疾病而言。可引起肝病的药物很多，常见的有氟烷、异烟肼、扑热息痛、四环素、甲基多巴、保泰松、利福平、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、卡氮芥、辛可芬、肼类、苯妥英钠、对柳酸钠等。这些药物可引起慢性肝炎、肝硬化；也可引起胆汁性肝硬化或肝静脉闭塞；亦可造成急性肝功能衰竭而死亡。药物性肝病是一种医源性疾病，需特别注意。

药物性肝病drug induced hepatic disease

指因药物引起的肝脏中毒性或/及过敏性病变。发病机理为：
❶本质性肝中毒：直接或间接使肝细胞坏死或脂肪性变；
❷特异体质肝中毒：对某种药物过敏或特异性代谢使药物变成有毒物质引起。致本病的常见药物有异烟肼、利福平、水杨酸制剂、多种抗癌药物、红霉素等。临床表现有无力、厌食、恶心、黄疸、肝大、出血倾向、腹水形成、昏迷等。

药物性肝病

药物性肝病或药物性肝炎是指在防治疾病、节制生育等过程中，因使用常规剂量的药物而引起的肝脏损害，其中有黄疸表现者也称药物性黄疸。药物性肝炎与中毒性肝炎的含义有所不同(参见“中毒性肝炎”条)，但二者有时不能截然分开。因绝大多数药物为化学物质，其中少数具有直接细胞毒性者，如使用过量（由于自杀或误服），能引起肝脏损害，亦可称为中毒性肝炎；许多氯化烃类损肝毒物如四氯化碳、四氯乙烯、氯仿、有机锑剂等早年常用于临床，即使只用治疗剂量亦可引起中毒性肝损害，又可称为药物性肝炎。
药物性肝病是医原性疾病，其发病率在逐年增加，因此在临床工作中除应谨慎用药外，凡遇黄疸或任何有肝功能损害迹象者，须将药物性肝病列为鉴别诊断的重要内容。
肝脏是药物（特别是口服药）在体内代谢（生物转化）的主要器官。能通过肠上皮细胞的药物都是脂溶性的，必须转变为水溶性（极化的）物质，才能经胆汁或尿排泄。药物代谢所需的酶位于肝细胞的微粒体部分（光面内浆网），主要有细胞色素C还原酶和细胞色素酶P-450，辅酶是胞浆中的还原型辅酶Ⅱ。药物一般在肝细胞酶系统作用下，经过羟化、氧化或结合（如与葡糖醛酸或硫酸结合）等反应，变得更加极化，其中分子量>200者由胆汁排泄，<200者由尿排泄。
药物性肝病的发病原理尚未完全阐明。用药是否会发生肝脏损害，决定于药物对肝脏的毒性作用和机体对药物的反应性。在先天性酶缺陷、新生儿、妊娠、营养不良、患有肝胆疾病、甲亢、贫血、心力衰竭、糖尿病的基础上更易发病。凡能引起肝脏损害的药物称为损肝药物，一般分为毒性损肝药物和特异性体质性损肝药物两大类 (见表1):

表1 损肝药物的分类和特征

类 型	发病原理	组织病理	在动物 复制	剂量 依赖性	潜伏期	药物举例
毒性损肝药
直接毒性药	原浆毒、损伤膜相 结构和全部细胞器	坏死和（或） 脂肪变性	能	+	很短(数分 至数小时)	四氯化碳、氯仿、鞣酸、磷、重金 属
间接毒性药
细胞毒性	干扰特殊代谢过程	脂肪变性或 坏死	能 （较难）	+	短(数小时 至数天)	四环素、天门冬酰胺酶、6-巯基 嘌呤(6MP)、氨甲喋呤(MTX)、 乌拉坦、硫代乙酰胺
胆淤性	干扰肝细胞排泌胆 汁、或干扰肝细胞内 胆红素代谢	胆栓形成， 高胆红素血症	能 （较难）	+	短（数天）	C17烷化蛋白合成药、口服避 孕药、黄绵马酸、胆囊造影剂、利 福平、新生霉素
特异体质性损肝药
超敏性	超敏免疫反应	坏死或胆汁 淤积	不能	-	恒定，长(1 ～4周)	磺胺药、氟烷、有机砷、红霉素 脂化剂、氯霉素、异烟肼、对氨柳 酸(PAS)、甲基多巴、保太松、苯 妥英钠
代谢性	药物代谢产物的毒 性作用	坏死或胆汁 淤积	不能	-	不定、长(1 周至数月)	异丙肼、异烟肼、辛可芬、甲基 多巴、吡嗪酰胺

(1) 毒性损肝药物： 用药者大多数发生肝脏损害，发病是可以预测的。这类药又分为直接与间接两种：
❶直接毒性药物： 本身具有细胞毒或原浆毒性的药物，有直接破坏细胞膜相结构和全部细胞器，引起区域性或广泛肝细胞坏死和（或）脂肪变性的作用，除肝脏外，也损害其它器官和组织。这种肝脏损害具备中毒性肝病的特点(参见“中毒性肝炎”条)，严格说来属于中毒性肝病；
❷间接毒性药物： 这类药不直接作用于肝脏，而是通过改变或竞争性地抑制必要的肝内代谢产物或生化反应，间接地损害肝脏。其中干扰代谢过程造成肝细胞坏死和（或）脂肪变性的称为细胞毒性间接损肝药物；干扰肝细胞排泌胆汁或干扰肝细胞摄取、转运和结合胆红素而引起胆汁淤积者称为胆淤性间接损肝药物。
(2) 特异体质性损肝药物： 这类药只在极少数有特殊易感体质的人发病，发病是不可预测的。这类药物也分为两种：
❶超敏性损肝药物： 是通过超敏反应损害肝脏的药物，其所引起的肝病有以下特点： 用药的人只有极少(1/100～1/10,000)发病，在实验动物中不能复制；发病率与病变的严重程度与药物剂量大小无关； 从用药到发病的间期（潜伏期）长短不一，很难预测；有胆汁淤积的临床表现和病理特征； 常伴有超敏反应的其他表现如发热、皮疹、嗜酸粒细胞增多；痊愈后再用同一药物可引起立即复发。有其他过敏病史者更易患药物性肝病；
❷代谢性损肝药物： 这类药物在肝脏代谢过程中产生具有毒性的物质，能在少数用药者中造成肝脏损害。
药物引起的急性肝脏病变主要有两型，即肝细胞型(或称肝炎型，有肝细胞坏死和（或）脂肪变性、炎症细胞浸润)和毛细胆管型(或胆汁淤积型、简称胆淤型)；有时在同一患者，两种病变同时存在，称为混合型病变。同一药物在不同患者引起的病变也不尽相同。损肝药物可干扰脂类的代谢和转运，引起肝脂肪变性，但在常见的药物性肝病中，脂肪变性多伴随肝细胞坏死，很少单独存在。药物性肝细胞型（即肝炎型）病变很难与急性病毒性肝炎区别。前者肝实质破坏可更广泛，亚大块甚至大块性肝坏死并不少见，可伴有脂肪肝和炎症细胞浸润。隐袭或慢性病例可呈慢性活动性肝炎、脂肪肝、结节性肝硬化等病变。
毛细胆管型（即胆淤型）药物性肝病，亦称药物胆汁淤积，其特点为胆汁淤积，炎性改变轻微。
引起各型肝脏损害的药物见表Ⅱ。

表2 肝脏损害类型和致病药物

损害类型	常见损肝药物
肝细胞型(坏死和（或） 脂肪变性及炎症)	四氯化碳、鞣酸、有机锑剂、氟烷、 6MP、异丙肼、异烟肼、乙硫异烟 胺、PAS、辛可芬、保太松、甲基多 巴、苯妥英钠、扑热息痛、消炎痛、盐 酸丙咪嗪、丙基硫氧嘧啶、闷可乐、 双醋酚汀、氨甲喋呤、更生霉素、争 光霉素、氯喹、速尿、罂粟碱
毛细胆管型(肝内胆 汁淤积)	C17烷化蛋白合成药、口服避孕 药、他巴唑、硫氧嘧啶、氯磺丙脲、有 机砷、红霉素脂化剂、苯唑青霉素钠 (P12)、双氢克尿塞、普鲁卡因酰胺、 奎宁
混合型或肝细胞毛细 胆管型(肝细胞坏死+ 胆汁淤积)	氯丙嗪、三氟啦嗪、丙咪嗪、有机 砷、红霉素脂化剂、利眠宁、安定、氯 磺丙脲、D860、呋喃呾丁、马利兰、 硫唑嘌呤、双氢克尿塞

用药至发病的间期（潜伏期）差异甚大。药物超敏性肝病的潜伏期约1～4周，而抗结核药引起的约1个月。一般起病比较突然，可能以超敏反应的全身表现开始，例如寒战、发热、皮疹、关节痛、嗜酸粒细胞增多和中性粒细胞减少等。
肝炎型病例的表现很象病毒性肝炎，常有乏力、食欲减退、恶心，偶有腹痛、呕吐，黄疸可轻可重，具有肝细胞黄疸的特征，可有肝肿大与压痛，脾肿大少见。辛可芬、扑热息痛、异烟肼、吡嗪酰胺、硫唑嘌呤、氟烷、保太松、甲基多巴、苯妥英钠等药物可致大量肝细胞坏死和肝功能衰竭，有深黄疸、胃肠出血、水肿、腹水、甚至昏迷和死亡，或发展为坏死后性肝硬化。有些药物性肝炎病例，病情隐袭，直到有肝硬化表现时始被发现。血清生化检验除碱性磷酸酶增高较为常见外，其他与急性病毒性肝炎相似。血清白蛋白和胆固醇明显降低以及凝血酶原时间高度延长表示肝坏死严重，预后不良。
胆淤型病例较肝炎型多见，但症状较轻。临床表现与肝外胆道阻塞近似，黄疸和皮肤瘙痒明显，少数患者有上腹钝痛，绝大多数胆淤型患者可获痊愈，极少数长期不愈者可发展为胆汁性肝硬化。口服避孕药者偶可引起静脉血栓形成和Budd-Chiari综合征。在检验方面，早期即有血清转氨酶轻度升高，血清碱性磷酸酶显著升高，其水平高于肝外胆道阻塞，黄疸以结合胆红素增多为主。
停用致病药物后，发热、皮疹等全身超敏症状在1～2周内消失，肝脏损害至少需时3～4周才能恢复，有时迁延至数月。超敏药物性肝炎痊愈后，如再用同一药物，立即引起复发。异烟肼、利福平、甲基多巴等物有时仅引起血清胆红素、转氨酶和碱性磷酸酶轻度升高，但无症状；停药后，迅即转为正常；如再用药，并不一定引起肝功能改变；甚至不停药，肝功能也可能自然好转，这提示可能由于肝细胞内酶诱导增加，或通过药物的脱敏过程，肝代谢和耐受药物的能力有所提高。
药物性肝病的诊断首先要警惕本病发生的可能性。询问并记录药物超敏史和患者对药物的反应，特别是胃肠道症状，有助于分析现病史中肝病与药物的关系。在治疗用药期间如发现肝脏损害或黄疸但无传染接触史者，应初步诊断为药物性肝病，如果有发热和嗜酸粒细胞增多等超敏表现，或肝穿刺活组织检查显示汇管区有明显嗜酸粒细胞浸润，则更有利于诊断。药物激发试验有时可确定致病的药物。能致肝细胞坏死的药物如利福平、苯妥英钠、保太松等不宜用作药物激发试验。药物皮肤试验对确定致敏药物也很有帮助。
药物性肝病主要应与病毒性肝炎、其他原因引起的阻塞性黄疸、同时存在病毒性肝炎与药物性肝病等情况相鉴别。
药物性肝病的治疗，首先是停用损肝药物和支持疗法。停用损肝药物可能中止药物反应，防止肝脏病变进一步恶化。多数患者在停药后可自然痊愈。支持治疗在肝炎型和病毒性肝炎相似； 但对较重病例应早期进行大剂量肾上腺皮质类固醇治疗。胆淤型病例也可试用肾上腺皮质类固醇，并口服消胆胺治疗顽固性皮痒有效；长期胆汁淤积可引起肠吸收不良、骨胳脱钙等，应补充维生素A、D，钙盐及其他营养物质。