疟原虫与疟疾

疟原虫属于疟原虫科，疟原虫属。寄生于人类的疟原虫有4种： 间日疟原虫 (Plasmodium vivax Grassi&Feletti,1880)、恶性疟原虫 (P. falciparum Welch,1887)、三日疟原虫 (P. malariae Laveran,1881)、卵形疟原虫(P. ovale Stephens,1922)。
间日疟原虫引起隔日发作一次的间日疟。恶性疟原虫引起热型不定的恶性疟。三日疟原虫引起三天发作一次的三日疟。卵形疟原虫引起卵形疟，亦为隔日发作一次。
疟疾是流行最广、危害最大的一种蚊传寄生虫病。人类认识疟疾系一独立疾病为时久远。纪元前1562～1066年我国殷商时代的甲骨文及青铜器铭文上已有古疟字的记载。《黄帝内经》并已描述“疟疾……蓄作有时”。古代中外都认为疟疾与恶浊的气体有关，我国称之为“瘴”，意大利称之为“mal aria”。1880年法国军医Laveran从疟疾病人新鲜血片中在显微镜下见到了疟原虫配子体的出丝，认定是疟疾的病原体，并命名为Oscellaria mala^ri-ae。1886年Marchiafava定之为疟原虫属。1889年Golgi阐明疟原虫无性分裂周期与疟疾发作一致。1899年Ross发现麻雀疟原虫系由库蚊传播，与此同时Grassi等发现恶性疟原虫及间日疟原虫在按蚊体内的发育过程。疟原虫的红细胞外期发育系1938年Raffael等首先在鸟疟原虫中发现的。
病原学 生活史： 疟原虫的发育繁殖需经无性生殖与有性生殖两个世代，分别在脊椎动物与媒介蚊虫两个宿主体内交替进行。4种人体疟原虫的生活史基本相似，均可分为红细胞外期、红细胞内期和孢子增殖期(彩图1)。前两个时期在人体内完成，除配子体外，都经过裂体增殖而大量繁殖。统称无性生殖世代。后一个时期在蚊体内完成，包括雌、雄配子在蚊体内形成合子的配子配合和形成卵囊后完成子孢子发育的孢子增殖，为有性生殖世代。
(1) 红细胞外期（简称红外期）: 人体疟原虫的红外期是指疟原虫在肝实质细胞内进行的裂体生殖时期。因此时红细胞内尚无疟原虫寄生，故又称红细胞前期 （简称红前期）。当唾腺中含有子孢子的雌性按蚊刺吸人血时，子孢子随唾液注入人体。在30分钟内，子孢子陆续进入肝实质细胞，而后进行裂体增殖，形成红外期潜隐体。此期在间日疟约需8天，恶性疟约6天，三日疟约11～12天、卵形疟约9天。间日疟原虫的潜隐体发育成熟时，直径约42μm，含潜隐子约1.2万个。恶性疟原虫的成熟潜隐体较大，直径约60μm，约含4万个潜隐子。三日疟的潜隐体期尚无人体的资料。但在将子孢子接种黑猩猩后12～15天，其潜隐体的直径约48μm，内含潜隐子约1.5万个。卵形疟原虫的潜隐体更大，直径可达80μm，潜隐子约1.5万个。潜隐体成熟时，其内的潜隐子逸出肝细胞，进入血循环，一部分可被巨噬细胞吞噬，一部分可侵入红细胞。
(2) 红细胞内期（简称红内期）: 潜隐子进入红细胞后成为早期的小滋养体（环状体），逐渐发育成大滋养体，然后成为裂殖体。裂殖体成熟后裂殖子逸出红细胞。一部分被巨噬细胞吞噬，一部分可再侵入正常红细胞，继续行裂体增殖循环。此期原虫不再回到肝实质细胞内发育。经过数次裂体增殖后，部分裂殖子在细胞内逐渐发育成雌、雄(大、小)配子体。
恶性疟原虫的裂体增殖后期在内脏微血管内进行，外周血液仅见环状体和配子体。
红内期裂体增殖时间，间日疟、卵形疟约为48小时，恶性疟为24～48小时，三间疟约为72小时。
(3) 孢子增殖期： 此期是指疟原虫在按蚊体内发育的整个时期。当雌蚊吸进疟疾病人血液、疟原虫随血液进入蚊胃后，雌、雄配子体可在蚊胃中继续发育。雄配子体的核很快分裂，并由胞浆向外伸出4～8条鞭毛状细丝。分裂出来的核质随即各进入一条细丝内，形成4～8个雄配子，此过程称为出丝。雌配子体经减数分裂后形成雌配子。雌雄配子配合成为圆形的合子。合子很快发育成长形成能蠕动的动合子。动合子穿过蚊胃壁的上皮细胞，停留在上皮细胞和外层弹性纤维膜之间，发育成为卵囊。在卵囊内，核和胞浆一再分裂，形成多个孢子胚球，经裂体增殖形成许多梭状的子孢子。经过10多天，孢子囊成熟。内含的数以千计的子孢子从囊壁逸出，经过蚊体腔到达唾腺。孢子增殖要有适宜的温度，一般以22～28℃最为适宜，低于16℃或高于30℃均对发育不利。
形态： 红细胞内期疟原虫，经罗氏染剂染色后，核呈红色，胞浆呈蓝色，疟色素呈黄褐或深褐色，不能着色部分则呈空泡状。
(1) 薄血膜中疟原虫的形态： 薄血膜涂布均匀时。疟原虫着色良好，清晰可见，便于观察形态和鉴别虫种(彩图2～5)。

薄血膜中4种人体疟原虫形态特征（罗氏染剂染色）

虫种	间日疟原虫	恶性疟原虫	三日疟原虫	卵形疟原虫
小滋养体 （环状体）	较大，约为红细胞直径 的1/3；环粗大；核1或2个； 一个红细胞寄生2个环状 体，不如恶性疟原虫多见	约为红细胞直径的1/6; 环纤细；核1～2个；常见在 红细胞中寄生2个环状体	约为红细胞直径的1/3; 环较粗；核1个	似三日疟原虫
大滋养体	虫体不规则、较大；阿 米巴样空泡明显；疟色素细 小，黄褐色	体小，圆形；空泡小；早 期疟色素细小，金黄金，晚期 结成块状，黄褐色	常呈带状；空泡小；疟色 素较粗大，深褐色，常沿虫体 边缘分布	常呈圆形；空泡小；疟 色素较粗大，棕黄色
裂殖体 前期	圆形或不规则；核分裂 为2个以上；空泡消失；疟色 素分布不匀	圆形；核分裂为2个以 上，疟色素集成团块	圆形；核分裂为2个以 上；疟色素散在，分布不匀	似三日疟原虫
裂殖体	大于正常红细胞，裂殖 子12～24个，通常16个，排 列不规则，疟色素常集于一 侧，黄褐色	小于正常红细胞，裂殖 子较小，8～26个，通常8～ 18个，排列不规则；疟色素成 团块状，黑褐色	小于正常红细胞；裂殖 子较大，6～12个，通常8个， 排列成一环；疟色素常集中 于中央，深褐色	似三日疟原虫；但裂 殖子稍大
大配子体 （雌）	大于正常红细胞，圆形； 核小，致密，深红色，偏于一 侧；胞浆深蓝色；疟色素散在	新月形，两端较尖；核 小，致密，深红色，位于中央； 胞浆深蓝色；疟色素块围于 核周	小于正常红细胞，圆形； 核小，深红色偏于一侧；胞浆 深蓝色；疟色素散在，较粗大	似三日疟原虫；但稍 大
小配子体 （雄）	大于正常红细胞，圆形； 核大，疏松，浅红色，多位于 中央；胞浆浅蓝色或淡红色； 疟色素散在	腊肠形，两端钝圆；核 大，疏松，淡红色，位于中央； 胞浆浅蓝色或浅红色；疟色 素围于核周	小于正常红细胞，圆形， 核大而松，浅红色，位于中 央；胞浆浅蓝色或淡红色；疟 色素散在	同三日疟原虫
被寄生 红细胞	胀大，色浅；薛氏点鲜红 色，细小，数多	大小正常，色稍紫；茂 氏点紫红色，粗大，数少	大小正常或缩小，色正 常；偶见西门氏点，淡紫红 色，细小	正常或稍胀大，圆形 或卵圆形，或边缘呈锯齿 状；薛氏点较间日疟原虫 粗大，数多

注：在恶性疟原虫，末梢血液涂片中很少见到大滋养体、裂殖体前期及裂殖体。
(2) 厚血膜中疟原虫的形态： 厚血膜的血量多，红细胞重叠且干燥较慢，致使疟原虫皱缩，空泡消失，虫体变形，虫种鉴别比较困难(彩图6)。
❶小滋养体。胞浆呈环状或向核的一侧或双侧收缩或围住核。间日疟原虫的环较大，恶性疟原虫的环纤细，三日疟原虫的环粗壮，有时可见疟色素。
❷大滋养体。间日疟原虫呈阿米巴样，胞浆常断裂成几块或缩成圆形，着色较深，有的核和疟色素包裹在胞浆之中，只隐约可见红色的核和黄绿色疟色素。恶性疟原虫的形态与薄血膜的相似。三日疟原虫呈带状或圆形，并由于胞浆皱缩疟色素较多而呈黄绿色。
❸裂殖体。除虫体略为缩小且着色较深外，形态与薄血膜的相似。
❹配子体。除虫体略为缩小且着色较深外，均与薄血膜的相似。有时因血膜干燥较慢，恶性疟原虫配子体可缩成圆形，核居中央，疟色素围在核周，外为一圈胞浆。此外还可见配子体的胞浆部分或全部消失，只留下核和疟色素，或核和胞浆均消失，只留下一些疟色素。
(3) 在蚊体内的各期形态：
❶小配子。形似长鞭毛，间日疟原虫长20～30μm，恶性疟原虫长12～22μm。染色后可见一核及核染质长丝，与一短波动膜。
❷大配子。圆形，核疏松，胞浆浅蓝色，似大配子体。
❸合子。雌雄配子配合后形成，圆形。
❹动合子。形似粗壮梭子，两端窄，具色素。间日疟原虫长11～18μm，恶性疟原虫11～15μm，宽均为2～3μm。
❺卵囊。圆形，初期直径约4μm，含色素粒。成熟时可达50～60μm，色素粒消失，内含众多子孢子。
❻子孢子。细梭状，核居中，一个或多个。间日疟原虫长8μm，恶性疟原虫长9μm，三日疟原虫长12～13μm，卵形疟原虫长12μm。
(4) 疟原虫的超微结构：
❶裂殖子。 呈梨形，长约1.5μm，宽约1.0μm。表膜由外膜、内膜及微管组成。体侧有一圆形胞口。前端突出为类锥体，其基部有2～3道极环。虫体前部有棒状体和微线体，中部有核，后部有一线粒体和球状体。
❷滋养体。有1层膜，核1个。胞浆含有核糖体、内质网和线粒体等。它通过胞口吞噬血红蛋白，形成食物泡。疟色素呈结晶型或非结晶型，因虫种而异。
❸裂殖体。在裂体增殖时，核内出现有丝分裂纺锤体，从两侧核膜或核孔的中心粒向相对方向射出核微管，胞内器官重新出现。膜出现分页——与中心粒相对部分的细胞膜增厚形成内膜。接着，在内膜下出现微管，成对细胞器，致密小体和顶环等。
❹配子体。有3层膜，核1个，核膜2层，胞浆含有嗜锇体和核糖体、线粒体、胞口、食物泡、内质网等。
❺被寄生红细胞的变化。被间日疟和卵形疟原虫寄生的红细胞膜上有小穴窝和小泡复合结构。被恶性疟和三日疟原虫寄生者胞浆内有小裂隙，相当于罗氏染剂染色标本所看到的薛氏点、茂氏点和西门氏点。被恶性疟滋养体和三日疟原虫寄生的红细胞膜上有结节状突起。被恶性疟原虫寄生的红细胞可与血管内皮细胞发生粘连。
流行病学 地理分布：疟疾在全世界的分布非常广泛，其范围大约介于北纬60°和南纬40°线之间。但在此范围内，也不是所有地区都有疟疾。
在我国，根据解放初期的调查，全国疟疾流行情况大致可分为4个地带：
❶北纬25°线以南地带： 间日疟、恶性疟和三日疟均有，但属以恶性疟为主的高度流行区；主要媒介为微小按蚊，次要媒介为日月潭按蚊、中华按蚊及大劣按蚊； 传播季节长达9～12个月。
❷北纬25°～33°线之间地带： 3种疟疾均有，但以间日疟为主，多系中度流行区； 大部分地区以中华按蚊为媒介，部分山丘地区以微小按蚊、雷氏按蚊嗜人亚种或日月潭按蚊为媒介； 传播季节6～8个月。
❸北纬33°线以北地带：一般为低度流行区，但易出现暴发流行，大部分地区只有间日疟一种，个别地区有恶性疟； 中华按蚊是多数地区的唯一传疟媒介，新疆和黑龙江省北部则以米赛按蚊为媒介；传播期3～6个月。
❹无疟地带： 北纬33°线以北，绝大部分高山、黄土高原、荒漠地区与青藏高原均无本地发生的疟疾。
传播环节 (1)传染源： 人疟的传染源为现症病人和无症状带虫者，而又仅在其外周血液中存在配子体时才具有流行病学意义。但配子体成熟程度和雌雄比例，亦与感染能否成功有关。
(2) 传播媒介： 我国已记载的近60种和亚种按蚊中，具疟疾流行病学意义的媒介蚊种有中华按蚊、雷氏按蚊嗜人亚种、微小按蚊、大劣按蚊、日月潭按蚊及米赛按蚊等数种。作为媒介的按蚊必须嗜吸人血，对疟原虫有一定的易感性，并有一定的数量和较长的寿命。按蚊吸血习性虽有一定的偏好，但有地区差异，其传疟作用亦因地而异。越是嗜吸人血的按蚊，越可能成为高效媒介。媒介数量直接反映按蚊与人接触的频度，即叮刺人的数量。种群数量很大的蚊种，即使吸人血的比率 （人血指数）不高，在适宜条件下亦可因数量骤增而造成疟疾暴发流行。媒介按蚊寿命至少应长于疟原虫孢子生殖期，而后者的长短随疟原虫种类不同及外界温度高低而有差异。种群中可活过孢子生殖期后余剩蚊数的比率高，传染性寿命长，其传疟作用亦大。
(3) 易感者： 人对4种人疟原虫均易感，但不同种族、性别、年龄和职业的人对疟疾感染程度常因工作条件、生活习惯以至免疫力和遗传因素不同而有差别。西非大片地区无间日疟，系由于当地居民为Duffy血型阴性的缘故；而有镰状细胞特征的人对恶性疟感染有耐受性，均属个体遗传素质的差异。灵长类动物疟原虫虽偶可感染人，人疟原虫亦偶可感染灵长类动物，但因两者接触机会少，灵长类动物并不构成人疟的贮存宿主。感染疟疾后，机体对疟疾产生一定的免疫力，并随反复发作和再感染而逐渐加强。在高度地方性流行区，这种免疫力不仅可抑制临床症状发作，甚至可抵抗同株或同种原虫的再感染。但疟原虫亦有抗原变异现象，难以达到完全保护，故可出现持续性的低密度原虫血症。
流行的自然因素与社会因素：(1)自然因素： 温度和雨量是影响疟疾流行的两个重要因素。温度支配着媒介蚊种的活动，影响着原虫在蚊体内的孢子增殖期，也决定疟疾的地理分布与传播季节。一般情况下，气温低于16℃或高于30℃都不利于媒介蚊种的生长，并能抑制蚊体内原虫孢子增殖的速度。南北半球最热月平均温度低于16℃等温线以南以北的地区无疟疾发生。海拔高度超过3千米的地区，因平均温度较低，亦无疟疾发生。雨量对疟疾流行的影响较为复杂，一般随地区与媒介蚊种孳生习性的不同而有显著差异。在一些地区，多雨成灾可引起疟疾暴发流行，而在另一些地区，少雨干旱亦可造成暴发流行。降雨季节的分布也左右着疟疾流行的年内季节变动。温带地区的低洼易涝地带，疟疾流行高峰季节多在雨季之后，而热带雨林区，疟疾流行高峰正在雨季到来之时。湿度过高或过低，对媒介蚊种的生存与寿命有一定影响，因而间接影响疟疾的流行。
(2) 社会因素： 人类社会活动、生产建设，人群的生活习俗以及经济文化水平等，都直接或间接地与疟疾的流行相联系着。自十九世纪末叶至本世纪初，北美、西欧等地发达国家，因经济的发展，人民生活水平提高，居住条件改善，耕作方法现代化，疟疾因而逐步自然消失。而大规模的人口流动，如战争时期的兵员调动，难民迁移，基建及开发荒原活动等，使无免疫力人群进入疟区，或疟区人群进入无疟区，引起疟疾的严重暴发流行，历史上常有所记载。于上世纪中叶，交通运输事业的发展，洲际交往的发达，曾使全球疟区范围扩大。修筑铁路公路，兴建大型水库，扩大灌溉面积等，亦能导致疟疾病例上升，造成流行。又如，房屋低矮无防蚊设施，环境条件差，经济水平低，夏秋季节露宿等，都有利于按蚊叮吸人血，使疟疾得以传播。
流行形式与特征： 疟疾是一种灶性分布的疾病，相邻的地区分布情况可有不同，严重程度亦可相差悬殊。传统的划分疟疾流行程度高低的方法是： 凡2～9岁儿童脾肿率在10%以下者为低度疟区，在11～50%者为中度疟区，在50%以上而成人脾肿率亦高者为高度疟区，稳定在75%以上而成人脾肿率反而低者为全疟区。此外尚可用原虫率等作为辅助标准。
地方性流行状况，一种是逐年变动少，呈相对稳定状态； 一种是急剧地波动，时而发病率很高，时而无疟疾的不稳定状态。稳定性疟区是指流行诸因素的一般性变动（如气候或孳生地等的变动）对流行过程不产生重大影响。这类疟区是以恶性疟为主的高疟区或全疟区，由于人群免疫力高，发病率多年保持在一定水平，不易发生暴发性流行。非稳定性疟区常为间日疟流行区，一般为中度或低度流行。人群免疫力低，有可能出现发病率急剧上升，超过常年水平数倍的暴发流行。
一地疟疾发病率的季节消长主要受温度、雨量和原虫种株以及媒介种群数量等因素的综合影响。几乎每一个地区都有各自独特的季节性发病率消长曲线。抗疟前，海南岛和云南同以微小按蚊为媒介，由于两地按蚊密度高峰出现时间分别在雨季的前和后，故发病高峰亦分别在5～6月和9～10月。以中华按蚊为媒介的地区，发病高峰通常在8或9月。
一个地区在消灭疟疾后，如果还有媒介按蚊存在，当有传染源输入，特别是无免疫力人群进入时，亦可能重新发生流行或暴发流行。
流行病学调查：(1)自然和社会因素调查： 包括收集地形、气候、人口、农业生产、人口流动、基本建设、农田水利、生活条件、风俗习惯、基层卫生组织、防治疟疾及其它传染病、寄生虫病的情况等方面的资料。
(2) 疟疾感染情况调查 包括调查疟疾的发病率、死亡率、既往史，镜检统计人群疟原虫阳性率、婴儿疟疾感染率，以及以血清免疫学方法如间接荧光抗体试验，间接血凝试验及酶联免疫吸附试验等方法进行疟疾流行回顾性调查等。
(3) 媒介蚊虫调查： 包括当地按蚊种类，按蚊自然感染率及判定媒介蚊种，媒介种群数量及其季节消长，媒介与人接触程度的叮人数量调查，媒介蚊种的栖息场所、食性、孳生习性以及寿命的调查等。
调查可选择有代表性地点进行一过性的抽样调查，或是全面展开的综合性调查，也可以定点长期连续进行纵向的动态调查。
发病原理和病理 疟原虫红前期的潜隐体裂体增殖并不引起临床症状。在红内期的发育增殖阶段，当裂殖体使红细胞破裂，裂殖子及其代谢产物进入血流时引起临床发病。反复发作或多次感染后，人体逐渐出现免疫力，使血内疟原虫逐渐减少，终至自然痊愈。若残留体内的原虫产生一定的抗原变异，足以克服人体的免疫力，又可逐渐大量繁殖，再次出现临床发作。疟疾引起的免疫损害是由于病人体内IgG和IgM与疟原虫抗原形成免疫复合物所致。它们可沉着于某一部位并激活补体产生病变。免疫复合物沉积于肾小球血管壁上可引起肾损害，附着于正常红细胞上可使红细胞溶解产生贫血等。
主要脏器组织的病理变化为： (1) 脾： 脾肿大充血，马氏小体不明显。镜检可见髓索内有大量疟原虫及色素，并有巨噬细胞弥漫性增生。脾包膜内及马氏小体的周围可出现小出血点。红髓及马氏小体内可有灶性坏死。长期未愈或反复感染的病人，脾脏高度肿大，脾髓逐渐纤维变性，有大量疟色素沉积，质坚硬，包膜增厚呈胼胝状。髓索呈弥漫性纤维变性。
(2) 肝： 肝窦及中央静脉充血。枯氏细胞大量增生，内含疟色素、有虫或无虫红细胞碎片及少量含铁血黄素。肝窦内亦有大量的含虫红细胞。门脉区有淋巴细胞浸润及含疟色素的巨噬细胞。在严重贫血病例，肝内可见骨髓外造血现象。
(3) 脑： 脑型疟疾（主要见于恶性疟）病例可见软脑膜充血，脑组织高度水肿，脑回增阔变平。大脑及小脑白质有散在小出血点，灰质中有时可见明显的色素沉着。镜检可见脑内毛细血管充血，血管内有大量含虫红细胞和色素。在较大的血管内有时可见到含虫红细胞粘附于血管壁凝集成血栓，造成血流阻滞。当血流被阻断以后，赖其供养的脑组织发生坏死，髓鞘脱失，坏死组织的外围发生一环状出血带。随后发生神经胶质细胞增生。长期反复感染的病例可查见多数肉芽肿。此多见于毛细血管稀少的白质内。脑皮层虽无坏死灶，但可见个别神经细胞被吞噬及消失现象。脊髓及视神经亦可出现微血管阻塞现象。
(4) 肾： 重症病人两肾充血肿胀，有时肾盂及肾盏粘膜有出血点。肾病变为急性增殖性肾小球肾炎，肾小球丛的内皮细胞及上皮细胞肿胀增生，毛细血管腔消失；或为急性出血性肾小球肾炎，红细胞见于肾小球囊及肾曲管内。也有表现为中毒性肾病，肾小球囊腔扩张，肾曲管内充满渗出液，曲管上皮细胞变为扁平，呈脂肪性变。三日疟可引起慢性肾小球肾炎，与免疫复合物所致的免疫损伤有关。
(5) 肺： 重症病人的肺明显充血及水肿，脏层胸膜下及肺切面均可见散在性出血点。肺泡壁毛细血管极度扩张，充满含虫红细胞及含疟色素的巨噬细胞，并有淋巴细胞及大单核细胞浸润，形成间质性肺炎。
(6) 心： 急性恶性疟病人的右心扩大，心肌松软，心外膜下及心内膜下有点状出血，毛细血管内可见大量含虫红细胞及含疟色素的巨噬细胞。
重症病例的其它脏器和组织几乎都有充血及水肿，血管中可查见大量疟原虫。胃肠道粘膜有充血、水肿及小出血点，甚至粘膜脱落。胰腺可见疟色素沉着、点状出血。肾上腺皮质中脂类减少，窦状隙内有明显色素沉着，皮质及髓质中可见点状出血及坏死。孕妇胎盘肿大，绒毛间血管腔内往往充满含虫红细胞。各内脏淋巴结亦常有肿大、充血和水肿。
临床表现 人感染疟原虫后，经过一定潜伏期，可出现临床发作。典型发作可分为前驱期、发冷（寒战）期、驱期有疲乏、头痛、全身酸痛、厌食、畏寒和微热等。
❷发冷（寒战）期持续约数分钟至一、二小时，先感四肢及背部发冷，逐渐波及全身，颜面苍白，口唇及指甲发绀，皮肤起鸡皮疙瘩。随着冷感的发展，四肢甚至全身发抖，牙齿打颤，常伴头痛、恶心和呕吐。此时体温迅速上升。
❸发热期持续1～8小时，一般为3～4小时，全身灼热、结膜充血、口渴思饮、呼吸增速、头痛加剧、体温可达40℃以上。病人烦躁不安，重者可出现谵妄。
❹出汗期持续约1～5小时，先是颜面和双手微汗，渐至大汗淋漓，衣被尽湿，体温迅速下降，上述各种症状随之消退，病人顿感轻快，安然入睡。此后视原虫虫种的不同呈现不同周期的间歇性阵发。起病后3～4天，脾脏开始肿大，可扪及，初期质软、有压痛。随着发作次数增加，脾肿大更为显著，质地也变硬。肝肿大发生在脾肿之后，程度较轻，肝功能试验大多正常。数次发作以后，红细胞与血红蛋白降低，可出现贫血，尤以恶性疟为甚。
间日疟： 潜伏期长短不一，视虫株不同而异。热带型潜伏期短，约11～25天，平均14天，温带型潜伏期与热带型的相似； 北欧型潜伏期长达6～9个月。症状发作多始于中午前后或傍晚。隔日定时发作者约占半数。初发时或每日发作一次，或先为每日后转隔日，也有由隔日转为每日者。开始一、二次症状较轻，热度较低，以后日益加重。随着免疫力的产生，症状又由重转轻。病程中常见皮肤疱疹，一般限于口唇周围，也可延及鼻和两耳，偶见于肛门和阴门周围。热带型复发频繁、潜隐期短； 温带型复发多见于初发后8～12月，3个月内的近期复发率仅约8%; 北欧型出现复发者不足40%，多属近期复发，次数少，平均不超过2次。复发病例常无前驱期，起病急，一开始就出现典型临床发作。间日疟预后大多良好，脑型凶险发作极少。偶有在发热同时出现剧烈头痛、呕吐、颈项强直、抽搐、昏迷、呼吸衰竭而死亡者。因病程短促，故有闪电型之称。此种凶险型多见于严重感染的复发病例。
恶性疟： 潜伏期6～27天，平均11天。多半起病突然，无寒战而仅有畏寒感。头痛、全身痠痛、恶心、呕吐、贫血等症状较显著。出汗期不明显。热型不规则，初起时为间歇热、弛张热或不规则热，后期一般为持续高热。发热期往往长达20～36小时以上。一次发作刚结束，紧接着另一次发作开始，体温曲线可呈“M”型。恶性疟用氯喹治疗，一般可以根治。因服药不足而引起的复燃发生在初发后的8周之内，以后还可复燃数次，鲜有超过4次者。多数病例预后良好。抗氯喹株恶性疟病人高热持续时间较长，贫血较著、脾肿也较大。
恶性疟凶险型主要见于无免疫力的病例，可分为4型：
(1) 脑型或昏迷型： 疟疾死亡者中90%以上由此型引起。多发生于8～10月。16岁以下青少年占80%。成年病例则以无免疲力的外来人口居多。常有剧烈头痛、呕吐、烦躁不安等先兆。临床上除恶性疟的一般症状外，有嗜睡、谵妄、昏迷、脑膜-脑炎的神经精神症状。病程中可出现偏瘫、截瘫、斜视、失语和耳聋等。周围血液中的原虫密度很高，或出现数量较多的大滋养体和裂殖体。脑脊液除压力略增高外，无明显改变。绝大多数病例经治疗后可完全恢复健康； 少数残留震颤、吞咽障碍、失语、失听、失味、失明、偏瘫、共济失调、精神性多语、舞蹈病样运动等后遗症，通常可在4个月内恢复。凡并发呼吸衰竭、心力衰竭、肺水肿、周围循环衰竭、急性肾功能衰竭和深度黄疸者，预后不良。昏迷程度深、持续时间长，抢救过迟或不力者预后亦差。
(2) 超高热型： 以起病较急、体温迅速上升至41℃以上持续不退为特点。病人皮肤绯红、干燥、呼吸迫促、烦躁不安，出现谵妄，迅速转入深度昏迷。脑型病例亦可在病程中转为本型而死亡。
(3) 厥冷型： 病人软弱无力，躯体湿冷而粘，皮肤苍白或轻度发绀。可有阵发性上腹剧痛，常伴有顽固性呕吐或解水样便，很快虚脱乃至昏迷。
(4) 胃肠型： 以腹泻为主，常伴有恶心、呕吐、腹痛等类似急性胃肠炎、痢疾、阑尾炎或其它急腹症症状。
三日疟： 潜伏期18～35天，平均28天。发作前3～4天可有疲乏、全身痠痛、畏寒和头痛等前驱症状。三日疟原虫发育同步性明显，每72小时一次的发作周期亦较规则。发作以午后较多见。以发冷、发热和出汗3个期较明显。未经治疗者临床发作的过程较长。
卵形疟： 临床表现酷似间日疟，症状较缓和，无明显寒战，发作次数一般在6次以内，易自愈，远期复发少。常见无症状的带虫者。多半一开始就呈典型的间日热型，热度较低。初发时的不规则热持续时间较短。对抗疟药的敏感性高，原虫转阴时间和发热时间均较短。
各型疟疾混合感染时，症状较复杂，如恶性疟与间日疟混合感染，通常表现为恶性疟热型，在恶性疟治愈后再出现典型的间日疟发作；间日疟与三日疟混合感染时，可同时出现二型疟疾的症状，如连续发作3天，休止1天，发作1天，再休止1天，又连续发作3天。
特殊类型疟疾： (1)孕妇疟疾： 妊娠后期、临产期和产褥期中，原有隐性疟疾病例常可有临床发作，且血中原虫密度较高，症状较重，贫血显著，不易自愈。可促发先兆子痫、子痫等妊娠毒血症。疟疾可引起流产、早产和死胎。足月顺产婴儿体重亦较轻。
(2) 先天性疟疾： 因胎盘受损而使正常屏障遭到破坏，母体血中疟原虫可渗入胎儿血流，或分娩时胎盘受损，母体血与胎儿血相混的产期感染，以及在分娩过程中母体血污染胎儿伤口所致的产道感染，统称为先天性疟疾。前者可引起胎儿死亡，或出生后即见贫血、脾肿、血中发现疟原虫。产期或产道感染者往往在分娩后多天才发病。
(3) 婴幼儿疟疾： 逐渐起病，精神迟钝或不宁，厌食、呕吐、腹痛伴气胀或腹泻。热型不规则。仅畏寒而无寒战。热退后半数不出汗。高热时可有惊厥或抽搐。贫血发展快。可有咳嗽与肺部罗音。病死率远较成人高。
(4) 输血疟疾： 潜伏期长短与输入的原虫数与受血者的易感性有关，间日疟16.6±8.2天； 恶性疟10.5±4.9天； 三日疟41.1±21.3天。库血贮存时间短于6天者最危险，7～12天后较安全； 12天以上的极少引起感染。临床表现与蚊传疟疾相似，但常因原发病而被忽视。
并发症 (1) 黑尿热： 黑尿热是恶性疟病人突然发生的急性血管内溶血，伴血红蛋白尿和高热的一种严重并发症，多见于反复发作而不规则服用奎宁的恶性疟病例。病人先出现寒战、体温升至40～41℃，持续数天。也可出现热度并不很高的间歇热，继以腰痛、全身无力、痠痛、剧烈头痛、频繁呕吐，尿呈红色至黑色。巩膜与皮肤黄染、肝脾迅速肿大伴压痛。红细胞减少至100万～150万/μl，血红蛋白降至15～20%。病程发展迅速，在数小时内发生溶血性黄疸，尿量减少。除血红蛋白尿外，尿常规检查有蛋白、颗粒及玻璃样管型。尿胆元阳性。轻者神志清醒，仅见一过性黑尿。重者高热、意识模糊、抽搐，可于数天内死亡。尿闭和有出血倾向者预后严重。
(2) 疟疾性肾病： 以高血压、蛋白尿、血尿和浮肿为主要临床表现。以三日疟较多见。抗疟治疗可逐渐使血压下降，蛋白尿消失。此外，恶性疟也可引起急性肾功能衰竭。
诊断 (1) 临床诊断： 在疟区流行季节不难诊断，但对低疟区和非疟区的个别散发病例以及发作不规则的非典型病例，应根据流行病学史结合临床症状综合判断。例如病人曾在流行区居住或以往有疟疾发作史，临床症状有周期性阵发性发冷、发热与出汗，脾脏肿大，血白细胞减少与贫血，均提示疟疾。
(2) 实验室诊断： 在血涂片中找到疟原虫是确诊疟疾的依据。4种疟原虫中唯有恶性疟在外周血内只见环状体和配子体。其余3种疟疾在外周血内均可查见各个阶段发育的疟原虫。恶性疟患者以发作时查血最为适宜，因在间歇期多数原虫进入内脏毛细血管，此时若配子体尚未出现，血检可能暂呈阴性。其余3种疟疾，无论在发作期和间歇期均可查到疟原虫。发作期原虫刚分裂，虫数多，容易检出； 间歇期虫数虽少，但已发育成大滋养体，容易辨别，有利于鉴定虫种。临床表现酷似疟疾而血检原虫阴性者，应每天查血多次，连续数天。骨髓穿刺法操作复杂、病人痛苦，且疟原虫检出率并不比厚血片法高，应尽量少用。
鉴于镜检法的准确性受到血中原虫密度、服药后原虫减少与变形以及镜检经验等的影响，近年来对传统的血检法作了一些改进。其一为以万分之一荧光素吖啶橙染色，以荧光显微镜检查。其二以0.5～1.0%皂素溶液或吐温-80的0.5～1.0%溶液及重蒸馏水代替普通水溶血，然后染色镜检，可提高疟原虫的检出率。
对于症状不典型的疟疾病例，须与伤寒、败血症、钩端螺旋体病、流行性感冒、阿米巴肝脓肿、丝虫病、急性肾盂肾炎等相鉴别。
治疗 疟疾的治疗以抗疟药为主。恶性疟的凶险发作除积极采用抗疟药治疗外，还应结合病情变化进行对症的抢救措施。常用的抗疟药根据其对疟原虫的作用，主要分为两类： 一类对红内期无性虫体有杀灭作用，称裂殖体杀灭剂；另一类对配子体有杀灭作用，称配子体杀灭剂。前者如氯化喹啉（简称氯喹）、奎宁及其他4-氨基喹啉类药物； 后者如伯氨喹啉（简称伯喹）等8-氨基喹啉类药物。伯喹兼有杀灭红外期疟原虫的作用，亦称红外期杀灭剂。抗疟药治疗疟疾的疗效因疟原虫种和株的差别其发育期以及人体免疫力的强弱而不同。
一般病例的治疗： 对现症病人有急性发作者，可任选下列一种常用抗疟药治疗。一般在治疗后24～48小时内均可迅速控制发作。治疗结束或同时并用伯喹以杀灭配子体。
(1) 氯喹： 口服后吸收快而完全，在体内代谢与排泄较慢，故奏效快而持久。首次服0.6g（基质）,6小时后服0.3g，第2天与第3天各服0.3g，总剂量1.5g。儿童用量递减，总剂量为25mg/kg。开始治疗后多在1～2天内停止发作，2～4天内血中原虫消失。常见的副作用有轻度头晕、头痛、眼花、恶心等，停药后可消失。偶见皮疹及精神症状。老年及心脏病患者慎用，特别是在毛地黄化时易引起传导阻滞。极少数高敏体质者可能发生严重反应，甚至导致死亡。
(2) 奎宁： 重硫酸奎宁，每天1.5～2.0g，分3～4次口服，连用7～10天。一般服药后即停止发作，少数可再发作1～2次。常见的副作用为头晕、眼花、耳鸣、恶心及呕吐等。极少数高敏体质者可有溶血现象，应立即停药，并给予对症治疗。奎宁可引起子宫肌肉收缩，在妊娠末期尤为显著，故孕妇忌用。优奎宁是奎宁的无味制剂，适用于儿童。二盐酸奎宁经稀释后可作静脉滴注，每次10mg/kg，但不宜静脉推注，因对心脏有抑制作用，可发生血压下降，甚至休克； 也不宜肌注，因可引起组织坏死。
(3) 咯萘啶(malaridium; pyronaridine): 是我国创制的抗疟药，疗效优于氯喹而副作用较轻。治疗总剂量为24mg/kg，分3次服，第1天服2次，第2天服1次。少数病人有恶心、腹泻及腹痛等胃肠道反应，一般较轻，不需特殊处理。咯萘啶注射液稀释后可作静脉滴注，每次4～6mg/kg，或每次肌注2～3mg/kg (4～6小时后可重复给药)，能迅速控制临床发作，使血中原虫消失。少数病人在注射部位可出现红肿及硬结，数日后自行消退。
(4) 咯啶(pyracrine): 也是我国创制的抗疟药，口服后可控制临床发作，近期疗效与氯喹相似，但部分病例于治后3周左右出现复发。成人第1天0.5g，第2天0.4g，均2次分服。副作用有恶心、呕吐及腹泻，偶见皮疹。剂量较大时可出现血清谷丙转氨酶升高，但停药后可逐渐恢复。本药的粉针剂稀释后可作静脉滴注，每次4～6mg/kg。
(5) 青蒿素： 系我国从黄花蒿中提取的奏效快的裂殖体杀灭剂，控制疟疾发作的疗效不亚于氯喹，但多数病人在治后2周左右复发。3天内服药总量需达3～5g，无明显副作用。油混悬剂可作肌注，每次100～300mg，每天1～2次，连用3天。
(6) 伯喹： 间日疟在控制发作后，仍可复发，故必需加服伯喹进行根治。在用裂殖体杀灭剂治疗的同时或疗程结束后，每天顿服伯喹22.5mg（基质）、连服8天。儿童疟疾复发率较高，可用2个疗程，间隔2～4周。伯喹每天剂量超过30mg，易发生头晕、疲乏、恶心、呕吐与腹痛等反应。少数病人可出现紫绀和药物热。一般在停药后迅速恢复，不需特殊治疗。有遗传性红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的病例可发生急性溶血反应，严重者类似黑尿热，应立即停药并给以紧急处理。每周顿服伯喹45～60mg及氯喹300mg，共8次，可根治间日疟并减少溶血反应。恶性疟病人于裂殖体杀灭剂治疗后，应加服伯喹2天，每天22.5mg，杀灭配子体，以防止传播。
三日疟及卵形疟在我国已罕见。前者单用裂殖体杀灭剂即可根治； 后者治疗方法与间日疟同。
抗性株恶性疟治疗： 疟原虫对氯胍和乙氨嘧啶等二氢叶酸还原酶抑制剂易产生抗性，改用氯喹和奎宁等治疗仍有良好效果。对氯喹产生抗性的恶性疟，常对其它抗疟药有一定程度的交叉抗性，可酌情应用下列治疗方案：
❶咯萘啶，剂量与用法见前。
❷磺胺甲氧吡嗪0.75～1.5g合并甲氧苄胺嘧啶0.5～1.5g顿服或分服。
❸周效磺胺1g与乙氨嘧啶70mg，连服2天；也可用前者1.5g，后者105mg一次顿服。
❹四磷酸喹哌 (piperaquine)1g与周效磺胺0.2g首次顿服，8～12小时后再各服半量。国外近年合成喹啉甲醇类新药——甲氟喹(mefloquine)有长效抗疟作用，一次顿服1.5g可使越南株抗氯喹恶性疟根治，但对有凶险发作的病人第1天宜加用奎宁、青蒿素或咯萘啶。
凶险型病例的治疗： 凶险型发作主要见于无免疫力的恶性疟患者，而且血中原虫密度甚高。故恶性疟病人感染红细胞达到10%，或外周血中易见含疟色素的大滋养体或裂殖体，均应看作是病情危重的预兆，需及时采取抢救措施。
(1) 抗疟治疗： 二盐酸奎宁0.5g加于250～500ml输液中作静脉滴注。儿童剂量为10mg/kg，于1～2小时内输入，8小时后可重复给药。咯萘啶、咯啶及氯喹针剂均可加入输液中稀释成0.1～0.2%后静脉滴注，剂量每次4～6mg/kg。6小时后可再次给药。咯萘啶还可作肌注，每次2～3mg/kg。
(2) 对症治疗： 低分子右旋醣酐可降低血液粘度，防止红细胞凝集，维持各脏器特别是脑部血循环畅通。成人每次滴注6%溶液500ml，儿童每次10～20ml/kg,4～6小时后可重复一次。肾上腺皮质激素可减轻脑水肿，可用地塞米松稀释后静滴，每次5～10mg，每天2次，或每4～6小时肌注5mg。氢化可的松和强的松也可代用。重症病人水与能量消耗较多，应适当输液和供应能量。输液不宜过多过快，以免发生肺水肿。因微循环障碍、组织缺氧及无氧代谢增加而致代谢性酸中毒，应及时加用碱性药物纠正。对体温过高病人应积极进行物理降温。对低血压或休克病人应在补充血容量与纠正酸中毒的基础上给予血管活性药物。抽搐发作可用安定10mg静脉推注。颅内压显著增高者可用甘露醇等脱水剂。贫血严重者可酌情输血。
预防 疟疾的防治措施主要包括：
❶控制传染源，旨在消灭人体内的疟原虫，包括发现和治愈所有疟疾现症病人和无症状的带虫者。防止新病例的发生和外来病原的输入。
❷防制传播媒介，采取各种灭蚊防蚊措施，降低媒介数量，减少传播机会。
❸易感者的防护，包括个人防护和集体人群免遭蚊媒的叮刺以及服药控制传染或抑制发病。
防治对策： 由于疟疾流行因素错综复杂，依靠任何单项措施都难于达到控制，应分析各地疟疾流行的特征，采取有主有次的综合性措施。
(1) 高疟区： 在以家栖蚊种微小按蚊为主要传播媒介的地区，宜首先采用一年2次滞效杀虫剂室内全面喷洒，结合全民药物治疗与预防，辅以处理幼虫孳生地、防蚊等措施。俟疟疾发病率与感染率大幅度下降后，每年室内滞效喷洒1次，结合疟疾病人的治疗、预防与防蚊，并加强病情、蚊情监测和流动人口管理。当发病率降至万分之一以下，连续数年无新感染和带虫者，则应停止杀虫剂喷洒，全面实施疟疾监测。但在有次要媒介大劣按蚊存在的地区，宜改造环境，加强防蚊驱蚊。
(2) 中、低度疟区： 除了治疗病人，并予预防服药外，杀虫剂滞效喷洒只宜用于雷氏按蚊嗜人亚种及微小按蚊为媒介的地区，而在以中华按蚊为主要媒介的地区，则应采取防蚊驱蚊、牲畜屏障防护、畜舍灭蚊相结合的防治措施。在冬春季及旱季较长、积水面积小的地区，可重点对幼虫孳生地进行处理。到了疟疾发病率连续数年降至万分之一以下之后，开展疟疾监测，加强流动人口管理，防止病原潜在、传入与蔓延。
(3) 暴发流行区： 应切实查清流行范围、媒介蚊种及疟原虫种类，同时迅即开展全民治疗及预防。暴发流行区及其外周2公里范围内区域应严格控制流动人口，予以治疗与预防。至疫势得到完全控制，发病率降至低度后，继以疟疾病人的治疗与预防、防蚊、牲畜防护等措施，并加强病情的监督。
不论何种地区均须建立并健全各级防疟组织，严密疫情报告和监测制度，保证各项防疟措施的贯彻落实。
控制传染源： (1)预防服药： 常用乙胺嘧啶、氯喹或喹哌。在疟疾传播季节，乙胺嘧啶顿服，每周25mg或每旬50mg; 氯喹顿服，每周150mg或每旬300mg；喹哌每20天顿服0.5克或复方喹哌(喹哌1g与周效磺胺0.2克)，每月1次。
(2) 抗复发治疗： 对于有间日疟病史的病人，均需给予复治。在疟疾传播休止期进行的称休止期根治。在复发多的春季进行的称抗复发治疗。成人剂量乙胺嘧啶100mg,2天分服或氯喹1.2g 3天分服，合并伯喹180mg8天分服(或先服4天，停药5～7天后再服4天，以减少副作用)。儿童可采用双疗程治疗，间隔0.5～4个月。
(3) 间歇治疗： 适用于对伯喹高度敏感发生过溶血反应或严重紫绀的病人，以氯喹与伯喹配伍并用间歇多次治疗。在流行程度重、新感染频繁的地区可短期内全民使用； 流行程度轻的地区可用于现症病人、带虫者的根治。成人每次氯喹0.3g，合并伯喹30mg，首次连服2天。用于根治间日疟时，每周服药1次，连服8周；用于流行季节群众性治疗时，每10～15天1次。
防制媒介按蚊： 室内喷洒滞效杀虫剂是防制成蚊的重要方法，适用于以家栖和室内吸血的按蚊为主要传播媒介的疟区。喷洒时间可在疟疾流行季节前半个月或流行高峰前1个月； 在有传播休止期的地区，可在早春平均气温稳定在10℃前5～7天。喷洒方法分为全面、屏障和重点喷洒3种。全面喷洒多用于高疟区和暴发流行区，包括对全部住房与畜舍进行滞留喷洒，并尽可能同时用杀虫剂浸泡蚊帐。屏障喷洒适用于人口集中、房舍稠密的大居民点，一般只喷洒村周的房屋和畜舍，或只喷洒靠近孳生地一侧的数排房舍。喷洒处理的宽度约150～250m。重点喷洒用于中、低度疟区新感染或复发病人的住处，暴发流行时的病灶点，灭疟后期的病家及人口流动频繁的交通要道与住地。用于室内喷洒的滞效杀虫剂，目前主要是有机氯类(六六六、二二三)、有机磷类(马拉硫磷、杀螟硫磷、辛硫磷)及氨基甲酸酯类(残杀威、混灭威)。六六六喷洒墙面受药量为丙体0.12～0.24g/m²。其余各种杀虫剂的喷洒墙面受药量均为2g/m2。以压缩式喷雾器处理室内全部墙面及家具等物。处理周期视所用杀虫剂的滞效性能、房屋墙面的结构及气温而定，一般一年需处理2～3次。
此外，尚可将敌敌畏溶于邻苯二甲酸二丁酸或聚氯乙烯中，制成散发器悬于室内薰蒸灭蚊；或用80%敌敌畏按0.1ml/m³用量直接滴于室内或滴于纸条上悬挂在离地1.5m墙上，持效2～3天。亦可用各种除虫菊酯快速灭蚊，但价格昂贵。
防制幼蚊是灭蚊的根本措施，须与农业生产、水利建设、环境改造及爱国卫生运动相结合。杀虫剂灭幼虫主要用于稻田、沼泽及小溪沟等，常用敌百虫、倍硫磷等有机磷杀虫剂，实际用量达1ppm即可生效，其中以双硫磷效果最好，滞效可达2周。以喷雾器喷水面或泼洒均可。用其缓释剂，效果更佳更长。
利用蚊虫的天敌和致病性寄生物灭蚊正在引起重视。在稻田、河沟等放养柳条鱼是常用的方法。尚在研究中的灭蚊生物有雕蚀菌 (Coelomomyces)、苏云金杆菌(Bacillus thuringensis)、食蚊罗曼索线虫 (Romano-mermis culicivorax)等。遗传绝育、昆虫生长调节剂等新的灭蚊途径也在试用中。
易感者的防护： 提倡夏秋季不露宿，夜间穿长袖衣裤，身体外露部位涂擦驱蚊油，并正确使用蚊帐。住宅应选建在离蚊类孳生地较远的开阔干燥地点。房屋通风明亮，安装纱门窗或是挂竹帘，时常清除屋周杂草。新建村舍时，应将畜舍建在蚊类主要孳生地与住宅区之间，约距主宅区外缘25～50m处，以之为屏障，减少蚊虫叮人的机会。
疟疾这一人类古老的蚊媒寄生虫病，在世界范围内流行，造成很大危害。自从本世纪五十年代以来，由于使用了滞效的杀虫剂喷洒灭蚊，高效抗疟药治疗病人，疟疾防治工作取得了很大进展。我国建国以来，在预防为主的方针指导下，开展了大规模的群众性防疟工作，采取治病、防蚊灭蚊和保护易感人群相结合的综合防治措施，降低了发病率，缩小了疟疾流行区。目前世界各地防疟工作虽然面临着媒介蚊种对杀虫剂的抗性、恶性疟原虫对氯喹的抗性等困难，但根据我国的经验，只要从实际出发，坚持综合防治措施，加强科学研究，依靠与发挥基层卫生组织的作用，并随着生产建设的发展，国民经济水平的提高，人类战胜疟疾的前景是可以预期的。