氟化碳氢脂类麻醉药

碳氢化合物中的氢被氟取代称氟化碳。氟原子使化合物稳定，并能使其结合的化合物不具燃烧性。氟化碳氢化合物至少需一个氢才有麻醉效能，卤素中的溴化物和氯化物能增强碳氢化合物的麻醉效能。
得氟烷 得氟烷(CF3CHFBr)沸点低，仅8.6℃，蒸气压760mmHg，一般情况下能完全蒸发。在浅麻醉下常出现心律失常，临床应用不够安全，已放弃使用。
氟烷 氟烷(CF3CHClBr)现代外科手术的发展，极需探索不燃烧的吸入全麻药，氟烷是继乙醚后最重要的发现。
(1) 理化性质及摄入排泄： 氟烷是无色透明液体，具有甜味，以任何比例与氧混合都不燃烧爆炸。分子量为197.4，在22℃时液体比重1.87，蒸气比重8.81，在大气压力下沸点为50℃，因而适用于开放点滴法。氟烷液体内加0.017%麝香草酚，装于琥珀色玻璃瓶内，较为稳定(近来按药物管理的要求，已不再加入稳定剂)，遇光、热、潮湿逐渐分解为盐酸及光气。氟烷与碱石灰接触，不产生毒性产物，可用于循环关闭法。液体氟烷腐蚀橡皮，使其软化膨胀。氟烷全麻性能强，但镇痛作用较差，麻醉诱导迅速，诱导浓度介于2～3.5%，维持浓度为0.5～1.0%。不用术前药时，MAC为0.75%，只需3～4次呼吸，即可改变全麻深度，进行扶助呼吸或控制呼吸需特别谨慎。氟烷脂溶性高，大量氟烷蓄积于脂肪组织内时使苏醒缓慢，且常伴有锥体外系症状或寒颤，可能为神经原性或体温降低所致。氟烷可用于各种吸入全麻方法，但循环关闭法不太理想，因很难预测或控制循环内氟烷浓度，临床上常采用各种有准确控制浓度的精密蒸发器，安装在循环内或循环外，作为部分重复吸入法或非重复吸入法。
吸入氟烷后，在肺内吸收很快，最初10分钟内摄入约5～10ml/min。从肺排泄速度与摄入相似，停止吸入一分钟，其呼出气分压立即下降50%,10分钟后为25%，麻醉停止后若过度换气可加快排泄。氟烷具有很大的惰性，大部分在体内不变，约12～25%在体内进行代谢，经过生物转化，通过肝微粒体酶在肝内进行氧化代谢及脱溴作用，主要生物转化最终产物为溴化物、氯化物及三氟乙酸，从尿中缓慢排出。氟烷转化为三氟乙酸过程中，中间产物有三氟乙醇和三氟乙醛，其中以三氟乙醇毒性最大。氟烷对在肝内氧化代谢的某些药物起双相性作用，例如异戊巴比妥及戊巴比妥的代谢受到抑制，抑制程度与剂量直接有关； 苯胺类物质的代谢反被增强。酶诱导药物能刺激肝细胞内微粒体酶的合成，这种酶的增加似与产生肝毒性有关，长期应用使其他药物的降解加快。应用酶诱导药如苯巴比妥，安替比林，异戊巴比妥，西可巴比妥，苯妥英钠，大剂量激素以及杀虫药DDT等，如果同时吸入氟烷，或再伴有缺氧，应警惕其危害性。酶诱导药物能否促进氟烷的还原代谢尚待进一步探讨。
(2) 生理影响：
❶中枢神经系统： 当吸入浓度0.5～3.5%时，中枢神经系统呈现平稳的下行性抑制。瞳孔大小可作为全麻深浅的标志，其他可参照呼吸及循环系统的改变。脑电图Ⅲ级时即可进行手术，Ⅳ级到Ⅴ级时出现严重抑制。临床麻醉浓度时降低脑氧耗量，增加脑血流量，颅内压增高，伴有占位性病变或脑水肿，缺氧时颅内压增高更严重，过度通气可减轻颅内压增高。氟烷的神经节阻滞作用通过中枢，脊髓神经元，神经肌肉接头，阻滞程度与剂量有关。氟烷与非去极化肌松药有协同作用。
❷循环系统： 最突出的是血压下降，收缩压下降约20%，舒张压下降不明显，血压下降主要由于心输出量减少所致，下降程度与吸入氟烷浓度有关，氟烷直接抑制心肌，左室功能、心容量、心搏出量均下降。因心脏作功减少，需氧量也减少，平均动脉压下降，冠状动脉血液灌流减少，因而心输出量也减少。氟烷具有交感神经节阻滞作用，使周围血管扩张，回心血量减少。由于交感、副交感神经中枢受到抑制，减弱了去甲肾上腺素对周围循环的作用，影响了交感神经维持内环境稳定的作用。虽然氟烷对循环产生抑制作用，但全麻偏浅时，气管插管或手术刺激，将引起强烈交感反应，血内儿茶酚胺增加，心动过速，血压上升，对缺血性冠心病患者不利，因血流不能应付需氧量的增加。氟烷对心脏传导起搏点的影响很明显，迷走作用突出，出现心动过缓。吸入氟烷浓度愈高，心动过缓愈严重，起搏点向下移位，出现结性节律，Ⅰ度传导阻滞，早期及异位收缩，室性节律等。麻醉诱导过速、麻醉过深、二氧化碳蓄积、麻醉过浅时，手术刺激，内外源性儿茶酚胺均增高，易导致心律失常。氟烷使心肌对儿茶酚胺更敏感，因而氟烷全麻时肾上腺素应慎用，用量不能超过50～100μg/min。氟烷全麻下，血管扩张，皮肤温暖干燥，吸入浓度不超过0.5%，对血压的影响不大。
❸呼吸系统： 呼吸中枢逐渐受到抑制，每分钟通气量及潮气量均减少，呼吸浅而快，深全麻时更为显著。呼吸衰竭往往出现在循环衰竭之前，严密观察呼吸可以防止逾量。氟烷抑制呼吸道纤毛活动，气管支气管分泌及唾液分泌不增加，氟烷使支气管扩张，呼吸道阻力降低，可缓解二氧化碳蓄积所致的支气管痉挛。氟烷麻醉下咽喉反射迟钝，嚼肌很早松弛，对气管插管有利。
❹当氟烷全麻加深后，全身氧耗下降，其中主要为心肌氧耗的下降，对冠状动脉病变者，后负荷工作减低是有益的。交感肾上腺系统反应降低，所以氟烷全麻时，无血糖升高反应。胃肠蠕动受到抑制。肾小球滤过率直接与收缩压下降有关，尿量可下降，钠排量受到抑制，但无肾细胞受损害现象。
❺五十年代末到六十年代初，有氟烷可能引起肝损害的报道。有些病人术后出现黄疸，甚至发生致命大块肝坏死，有些恢复后出现肝硬变。有些病人经一次接触氟烷即出现症状，有些病人是经过多次暴露或合并使用了其他卤素化合物。受害者多数为肥胖中年妇女，有些有过敏家族史。早期症状为发热、恶心、呕吐、皮疹、关节痛、嗜酸性白细胞增多、血浆转氨酶上升、黄疸、所有肝功能都显示有肝坏死。临床症状，病理变化与变态反应及传染性肝炎有相同之处，但均未能证实。美国根据34所大学附属医院856,500次氟烷全麻的分析，发现与氟烷有关的肝炎是极少的，并不高于其他全麻药，发生率为1:10,000，其中95%的病人，曾接受过一次以上的氟烷全麻。产生肝损害的原因是脂肪过氧化作用。通过肝细胞微粒体酶诱导，形成自由基，可能出现肝大块坏死。如果生物转化被抑制，肝细胞坏死不致产生。肝内自由基制止药物（即抗氧化剂）的减少，可能是引起肝坏死的另一机理。作用于自由基的化合物如还原谷胱甘肽、维生素E、锌、硒、α-生育酚等。肝小叶中央微粒体酶含量最高，细胞色素P-450含量也最高，所以坏死常出现在小叶中央。卤素破坏肝大分子也可能是通过共价结合，反应性中间产物或代谢产物与游离脂肪酸、蛋白、磷脂或其他大分子联合。与自由基联结将改变肝功能与结构，因而引起坏死，结合广泛将引起生物变化。氟烷全麻时有一定程度的共价结合。氟烷生物转化一般是无害的，氧化反应形成三氟乙酸、溴及氯离子，很快从尿内排出，进入肝细胞机会较少，不易引起变态反应。虽然发生酶诱导，在不缺氧情况下对肝无损害，除非进行还原途径，将出现肝坏死。在体内氟烷总有一些通过还原途径进行代谢，产生还原中间代谢产物二氟氯乙稀(CDF)和三氟氯乙烷(CTF)，它们对肝造成功能性及器质性损害，又能与脂肪蛋白结合，引起高敏反应机会较大。氟烷对肝的毒性是在药物代谢的参与下发生的，肝细胞微粒体引起脂肪过氧化作用，严重损害亚细胞膜结构。缺氧或肝血液灌流不足时，氟烷的反应性中间代谢产物与细胞色素P-450结合增加，肝细胞微粒体与蛋白结合量也增加。多次接触氟烷，潴积在脂肪中的原形药物长期释放有毒代谢产物，与已经共价结合到肝的残余代谢产物而发生积蓄性毒性作用。“氟烷肝炎”是一个有争议的问题。应用氟烷后产生的肝炎病损，从毒性方面来说，氟烷本身及其代谢产物可能具有致毒作用，还可能由于遗传因素机体产生的异常代谢产物，也具有致毒作用 （当这些致毒物质蓄积至中毒有害水平）。从免疫学观点看，氟烷及其代谢产物为一半抗原，与体内大分子量结合成复合体，具有免疫特性，能使淋巴细胞致敏，即产生特殊的抗体。再者，“氟烷肝炎”可能与病毒性肝炎同时发生，如肝炎病毒A、B、C，或与Epstein-Barr病毒或细胞巨型病毒有关。此外，氟烷也可能促使潜在的肝炎发作。总之导致肝损害原因是多种的，如遗传、缺氧、肝血流减退、接触多种药物等。实验证明，氟烷对肝的损害与氟烷用量直接有关，故应采用最小有效剂量；手术时避免缺氧，尤其是避免肝脏本身的缺氧；使用氟烷时避免同时使用酶诱导药物，以免增强还原代谢。此外对肥胖、肝功能不全、或以前用氟烷有不明原因的黄疸病人、有高敏性家族史病人等，使用氟烷全麻应提高警惕。第一次手术用过后，三个月内再行手术时不宜选用。