镇痛药的拮抗药

指能直接阻止或逆转吗啡样药物效能 （拮抗性） 的药物。多从麻醉性镇痛药衍化而来，本身常保留部分的吗啡样镇痛效能（促效性）。纳洛酮为较纯的拮抗药，治疗剂量不显吗啡样促效性，但在小白鼠实验中给超高剂量时动物仍可出现不安、流涎等促效性。同样，促效性最强的吗啡等镇痛药，也存在微弱的拮抗性。拮抗药多具有失去成瘾性的特点，目前倾向于合成新的镇痛促效性较强的拮抗药如镇痛新等，以取代具有成瘾性的麻醉性镇痛药。吗啡及其衍生物的双重作用，其（吗啡样）促效作用与拮抗作用的比值可按下列次序递减： 吗啡>可待因>镇痛新>丙烯吗啡>丙烯左吗喃>纳洛酮。已知吗啡样镇痛药的丙烯衍生物具有拮抗麻醉性镇痛药的作用。如吗啡化学构造中氮原子上的甲基为丙烯基取代，成为氮-丙烯去甲吗啡(N-allyl-hormorphine) 即丙烯吗啡（见图），具有拮抗吗啡及其它镇痛药的作用，且兼有部分促效作用。同样，用丙烯基取代左吗喃氮原子上的甲基，即得丙烯左吗喃，用丙烯基取代氧吗啡酮氮原子上的甲基，即得纳洛酮。

拮抗性的作用机理尚未完全清楚，目前的假说较多，如认为拮抗药可直接与镇痛药产生作用，或拮抗药的抗胆碱酯酶作用可增强神经触突传导，或拮抗药可拮抗镇痛药中的抑制作用而协同其兴奋作用等。但能为接受的解释是“竞争学说”，即丙烯衍生物对细胞膜上的吗啡受体部位较麻醉性镇痛药更具有亲和力，药理活性也较低，所以当拮抗药取代吗啡而占领受体时，即可使吗啡样作用减弱或消失。值得注意的是巴比妥类、全身麻醉药、酒精或镇静药等非吗啡类药引起的呼吸抑制，此类拮抗药非但不起作用，反可加深呼吸抑制。常用拮抗药如下：丙烯吗啡 是吗啡的半合成品，有拮抗吗啡的作用，同时兼有吗啡样促效性，其药理作用与是否用过吗啡样镇痛药有关。丙烯吗啡可有效地拮抗大量吗啡诱发的呼吸抑制、镇静、欣快感、瞳孔缩小、心动过缓、高血糖、胃肠道和胆总管痉挛等征象，嗜睡作用不明显，且镇痛效能也大大降低。但在人体不能拮抗吗啡引起的抗利尿效能，却可协同镇咳效能，对心血管的影响很小。丙烯吗啡拮抗吗啡作用的剂量之比为1:3～4，即丙烯吗啡常用量5～15mg可拮抗15～50mg吗啡引起的大部分效能。皮下注射的吸收比吗啡快，15～30分钟血浆内达最高浓度。比吗啡易通过血脑屏障及胎盘，90分钟后脑内浓度比吗啡高3～4倍，持续时间较吗啡短，仅1～4小时。同吗啡一样，除2～6%以原形从尿中排出外，大部分由肝脏以结合形式于数小时内从尿中排出。对未用过吗啡样镇痛药的病人，丙烯吗啡产生部分类似吗啡的效能，即其自身效能（促效性）。如用药后每分钟呼吸通气量及呼吸中枢对二氧化碳的敏感性均降至同剂量吗啡引起的程度，与吗啡不同的是呼吸抑制的程度并不始终与剂量成正比，即呼吸抑制与剂量关系的曲线从75mg后变为平坦。丙烯吗啡还有轻微降低心率、缩瞳、出汗及胃肠道痉挛等反应及使眼的焦距调节发生困难，但无抗利尿或利尿作用，不引起高血糖。丙烯吗啡镇痛作用决定于剂量，病人术后疼痛用10～15mg，相当于吗啡10mg的镇痛效能，同时伴有恶心、呕吐、眩晕、倦睡、焦虑、梦幻、不适及疯狂样的幻觉等毒性反应，临床上不能将丙烯吗啡等拮抗药作为镇痛药来应用。
丙烯左吗喃 为1-N-丙烯基-3-羟基吗啡烷。作用极似丙烯吗啡，但比丙烯吗啡强6倍，拮抗吗啡样镇痛药引起呼吸抑制的剂量为1mg（成人），必需时每分钟可重复给予0.5mg。作用持续时间较丙烯吗啡稍长，约11/2～5小时。丙烯左吗喃也如丙烯吗啡一样有部分促效作用，单独用于术后疼痛病人也能起很好的镇痛效果； 1.5～2mg可取代10mg吗啡，但有不愉快的精神症状。对心血管的影响较小，可使脉率减慢20%。
纳洛酮 是氮-丙烯去甲羟基吗啡酮，为新的半合成拮抗药，能拮抗所有麻醉性镇痛药的缩瞳、呼吸抑制及致幻等促效作用，也拮抗镇痛作用。与丙烯吗啡不同，对镇痛药的拮抗药如镇痛新等的促效作用也能拮抗，且不产生缩瞳现象。其拮抗作用极强，约为丙烯吗啡10～20倍，但作用时间较短，静注后2分钟内即起作用，持续30～45分钟，肌注或皮下注入后10分钟作用最明显，可维持21/2～3小时；口服作用极差，仅为注射剂量的1/50。药物容易通过胎盘。由于纳洛酮本身很少或无镇痛、呼吸抑制等作用，动物实验剂量增大到5.6mg时也不影响心血管系统，当病人用大量麻醉性镇痛药后再用纳洛酮拮抗，还能使生理指标改善。超过拮抗所需剂量时的反应也与丙烯吗啡不同，即无呼吸抑制，且不因病人缺氧、酸中毒或其他药物而加深呼吸抑制，有时可出现出汗、心动过速等类似手术剧痛时体征。近年来临床上发现纳洛酮还能拮抗麻醉性镇痛药引起的胆管痉挛。临床及动物实验证明大剂量纳洛酮还能拮抗全麻药及催眠药(包括环丙烷、氟烷、安氟醚、安定及巴比妥类等)引起的中枢抑制作用。其毒性反应与丙烯吗啡和丙烯左吗喃不同的是与病人曾否用过麻醉性镇痛药无关。在未用过吗啡的病人偶尔也可出现恶心、呕吐及嗜睡。麻醉性镇痛药成瘾病人，用纳洛酮后可出现戒断综合征。纳洛酮大部分在肝内代谢，多以结合形式自尿排出，其血浆内半寿期较短，约20分钟。它不会成瘾。成人首次剂量0.4mg静注，呼吸恢复后半小时再肌注半量，即可维持合适的通气量。小儿按5～10μg/kg静注。
应用指征和注意事项： 主要用于麻醉性镇痛药引起的呼吸抑制，效果不明显时，每3～10分钟可重复给半量。临产妇麻醉性镇痛药过量，可在分娩前给拮抗药预防新生儿窒息，剖腹产时可在脐带夹住前4～5分钟给予。如产妇应用麻醉性镇痛药后已引起新生儿窒息，可自脐静脉注入丙烯吗啡0.05～0.1mg治疗。此外，拮抗药可用作吗啡类药物成瘾的诊断，成瘾者用药后可出现戒断综合征如瞳孔散大、流涎及精神激动等现象。如将拮抗药和镇痛药合用，可免除呼吸抑制并仍保留其镇痛作用，通常作为辅助用药或平衡麻醉，麻醉效果不求完善的手术。常以吗啡与丙烯吗啡按5:1比例配伍，吗啡与丙烯左吗喃比例为50:1即可达到此目的。
应用拮抗药注意事项： 丙烯基衍生物主要用于拮抗麻醉性镇痛药，预防性给药作用并不显著。小剂量镇痛药引起轻度呼吸抑制，再应用丙烯吗啡或丙烯左吗喃，有可能加重呼吸抑制。对巴比妥类或中枢神经抑制药引起的呼吸抑制，不能为拮抗药拮抗，如用丙烯吗啡或丙烯左吗喃反而加深呼吸抑制。如病人已用镇痛药并出现呼吸抑制不能鉴别是全麻药还是镇痛药所引起，纳洛酮有助于鉴别，且无加重呼吸抑制的缺点。另外，有微弱拮抗效能的镇痛药如镇痛新等引起的呼吸抑制，不能用丙烯吗啡和丙烯左吗喃拮抗，只能用纳洛酮拮抗。由于拮抗药的作用时间较麻醉性镇痛药短，所以应用拮抗药后应观察一段时间，如拮抗药作用已经消失而镇痛药作用尚未消失，可再次出现呼吸抑制。麻醉性镇痛药引起的循环抑制也可被特定的拮抗药所拮抗，如哌替啶及氧吗啡酮引起的低血压可用纳洛酮纠正，丙烯吗啡或丙烯左吗喃无此作用。但是，吗啡的低血压作用，丙烯吗啡及丙烯左吗喃可以防止，而氧吗啡酮则不能。吗啡导致的心动过缓，可由丙烯吗啡所拮抗。纳洛酮还能拮抗吗啡及哌替啶的镇痛作用，却不能拮抗氧吗啡酮的镇痛作用。心血管功能较差的病人，因纳洛酮可激起交感神经系统兴奋，应慎用。临床上曾发现过严重高血压、心动过速，肺水肿甚至心室纤颤等意外，应引起警惕。