结构—活性定量相关性quantitative structure-activity relationships，简称QSAR

分子结构与生物（或化学）活性之间定量关系的简称。通过研究这种关系，有利于探讨化学反应机理和化合物分子对生物产生作用的机理，以提高筛选活性物质的成功率，指导和加速新农药的研制合成。
简史 长期以来，在研究分子结构和生物活性之间关系时，习用同系原理、同烯系原理、电子等排原理、同型原理以及各种异构规则等定性或半定量的方法，统称为结构—活性相关性(structure-activity re-lationships，简称SAR)。1868年布朗(Crum A.Brown)等人首先提出了生物活性与化学结构之间可建立函数关系，即

△Ф=f(△C)

式中 △Ф为生物活性的变化，△C为化学结构的变化。在20世纪初出现了杀虫剂分子的理化常数与生物活性之间定量关系的研究。50年代出现了对农药分子单一取代基参数与生物活性间的定量关系的研究。1963年汉施(Corwin Hansch)和藤田稔夫(ToshioFujita)提出了取代基多参数法(physiochemicalsubstituent constant approach); 1964 年，弗雷(Spencer M.Free)和威尔森(James W.Wilson)提出了弗雷—威尔森法(Free-Wilson approach)。在上述方法的基础上，随后又发展了很多改进方法和综合方法。如利用薛定锷方程(Schrodinger equation)进行计算的分子轨道法(molecular orbital method)，以及汉施—藤田法与弗雷—威尔森法的综合法等。随着电子计算机技术的发展，建立了很多的计算方法、图像技术以及数据库。《美国化学文摘》(Chemical Ab-stracts，简称CA)于1971年首次使用“结构—活性定量相关性(QSAR)”概念。
研究方法 有取代基多参数法、弗雷—威尔森法和分子轨道法等，最基本的是前两种。
取代基多参数法 也称汉施—藤田法或超热力学法(extra-thermodynamic)、线性自由能法(linear freeenergy relationships)。其原理是：药物分子进入生物体后，经一系列生物膜运行，到达作用靶标，与目标酶亲合、作用而表现其生物活性。药物分子进入生物体，以及在运转过程中，药物分子的分配(distribution)效应是重要的；在靶标与目标酶作用时，药物分子的大小、形状等空间(steric)效应以及药物分子的电子(electronic)效应也是很重要的（见汉施方程）。分配效应、空间效应及电子效应这三类参数值，可以通过查阅文献、实际测定或简单计算得到。
在首选化合物中，如有P个位置可被S个取代基所取代，则可以合成Sp个化合物。在利用取代基多参数法时，可先利用聚类分析法或树型取代基多参数法等方法，来确定所要采用的取代基，然后合成若干有代表性的、易于合成的化合物。由于化合物的母体结构不同，取代基所处的位置也不同，所以同一取代基在同一类参数中所采用的值是有选择的。其中分配效应参数可应用π、π- 、△logP、△R_m及R_m等； 电子效应参数可应用σ_m、σ_P、σ⁺、σ^-、σ^*、σ_I、F、R、I及PK_a等； 空间效应参数可应用E_s、E^s_c、E_R、MR₀、MR、MV、MW、L、B₁、B₂、B₃及B₄等。所选各参数间的相关性不可过高。
在某些系列化合物中，一些分子的结构特征不连续，在进行结构—活性定量相关性的分析中，可以人为规定一个变量，以区别分子中某种结构特征的有或无，称为指示变量，可作为一种特殊参数与其他参数等同处理。
当n个系列化合物合成之后，进行生物活性测定，然后以各取代基参数为自变量，以生物活性为因变量，写出由n个方程组成的方程组，解此方程组，即可得到表达结构与活性定量关系的方程式（见汉施方程）。常用的方法是利用电子计算机，进行逐步回归分析，选择重要参数进入方程，剔除非重要参数，从而给出最佳方程及各项统计指标： 如相关系数r、复相关系数R、标准离差Q，以及方程显著性检验值F等。也可以分别计算，得出若干从含有一个参数到含有多个参数的不同组合的方程式，经综合分析比较，可以得出最佳方程。利用所获最佳方程，可以解释本系列化合物产生生物活性作用的机理，并且可以预测本系列中未被合成化合物的生物活性。
某些情况下，某系列中有个别的化合物不能符合已求出的最佳方程，偏差太大者可被删去，然后用保留的化合物，再次进行计算，求出新的最佳方程。被删除的化合物的数目应当尽量少，最多不得超出化合物总数的10%，而且应找出删除的原因。
弗雷—威尔森法 其原理是：分子中每一个位置上的每一个取代基，都对分子的生物活性做出贡献，而本系列所有化合物活性的平均值，可视为整体活性。其通式为：BA=μ+∑S_iP_i，其中BA为生物活性，μ为生物活性均值，以倒数的对数值计；S_iP_i为某取代基在某位置上对此种化合物生物活性的贡献。根据这个原则，某一位置上所有取代基所贡献的生物活性的代数和为0，从而可写出若干限制方程，再加上由上述通式写出的一系列对称方程，构成方程组。利用消元法就可以解出某取代基在某位置上所贡献的部分生物活性值。
在首选化合物中，如果有三个位置可被取代，假如每个位置可能的取代基数目分别为4、5、6，则全部合成可得120个(4×5×6)化合物。在这种情况下，使用弗雷—威尔森法所需最少化合物数目为1+(4-1)+(5-1)+(6-1)=13个。在实际应用中，化合物的数目要增加10个，以提高预报值的可靠性，这样就可以写出23个化合物的方程，再加上3个由取代位置所构成的限制方程，共有26个方程组成方程组。须要注意的是，在设计系列化合物时，不能有某取代基仅出现过一次的情况，这样写出的方程是无意义的。
后来的改进方法有： ❶设取代基为H时，μ为母体化合物的实测活性；
❷设分子中特定位置上某一取代基对生物活性的贡献是恒量，且具有加合性；
❸与汉施—藤田法合并，得综合式。
分子轨道法 其原理是从薛定锷方程入手，以计算药物分子中若干电子效应参数与生物活性之间的定量关系。其中经常采用的电子效应参数有：轨道能量、特定的前沿电子密度、电子集居数、超离域度及总能量、总净电荷等。由于薛定锷方程只能对简单分子给出精确求解，而药物类较复杂分子则难于计算。虎克