生来代谢异常

生来代谢异常是一组在遗传基础上由于某些酶缺陷或经细胞膜转运异常而引起的中间代谢病，临床上呈轻重不等的多种症群，诊断依据除典型症群外须借血尿及组织内底物、代谢产物和酶等生化测定，在病理生化渐渐阐明的基础上已获多种防治措施而控制病情发展，但至今大都未能根治。
此组疾病的发病机理一般循以下规律。部分疾病可由于底物经细胞膜时发生障碍而发病，如维生素B12经肠壁吸收困难的遗传性缺陷病者常导致大红细胞型贫血；又如Hartnup病中肠壁吸收色氨酸困难时可导致尼克酰胺缺乏，临床上呈糙皮病，病员呈典型皮征、精神失常、小脑共济失调等表现。当底物已入细胞后由于一系列生化过程中酶的缺陷可引起缺酶所作用的底物积聚增多，代谢产物明显减少而中间代谢停留于此环节，如脯氨酸入细胞后由于脯氨酸氧化酶缺乏则代谢中止而脯氨酸积聚，血浓度上升； 半乳糖入细胞后如半乳糖激酶缺乏，则血浓度亦可增高； 碘化物入甲状腺细胞后与酪氨酸结合，经氧化与碘化后生成甲状腺素，如中间代谢任何步骤受阻时则甲状腺素合成明显减少，临床上呈克丁病或甲状腺功能减退症； 又如肾上腺皮质激素合成的中间代谢中各种酶缺陷，可引起皮质醇等合成减少。又由于代谢产物减少，反馈抑制减弱，于是促甲状腺激素(TSH)与ACTH明显增高； 更典型的是家族性高胆固醇血症中由于细胞表面低密度脂蛋白胆固醇复合物受体缺陷，进入细胞内的胆固醇减少，对细胞内合成胆固醇的关键酶3羟-3甲戊二酸-CoA(HMG)-还原酶抑制减弱，于是合成增多，引起血浓度明显升高。此外，在中间代谢受阻的同时，往往产生代谢支路产物，如苯丙氨酸羟化酶缺陷而苯酮酸、苯乳酸、苯乙酸生成增多，血浓度上升且从尿中排出。上述理论，可用下列示意图表示：

图示底物A入细胞后中间代谢过程TA为底物A转运系统，B、C、D为代谢产物，EAB、EBC、ECD为中间代谢酶系，F、G为代谢支路产物。粗线示代谢主要途径，细线示支路，虚线示反馈抑制。
当EAB缺乏时，A大增，B、C、D减少，细胞外A血浓度亦上升。由反馈抑制减弱，A浓度更高，并可发生支路代谢产物。如EBC、EcD减少时，则A、B或A、B、C均可增多，余以此类推。

临床表现可轻可重，轻者无症状，或不影响生命如戊糖尿、β-氨异丁酸尿、亚氨基甘氨酸尿等，但严重者如苯酮酸尿、半乳糖血症、支链酮酸尿、甲状腺肿性克丁病等往往智力很差，甚而智力与体力均发育不全，以致威胁生命。许多临床表现又与发病年龄、性别、种族、受累脏器等有关系。如苯酮酸尿往往初生儿未必有症状，但尿布上可有鼠臭、神经精神、皮肤毛发、眼部表现往往较晚发生； 急性间歇性卟啉病的植物神经表现一般在发育前不出现；黑尿酸尿的骨关节畸形大多见于30岁后。不少本组疾病有性连锁倾向，如家族性低磷血症性佝偻病，女性患者约2倍于男性，但血友病、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症女性少见。痛风大多为男性老年人，年青女性罕见。血色病伴肝硬化者停经前女性者亦罕见。同型合子血红蛋白病多见于美洲黑人 (约0.2～0.4%)，但东方人及高加索人中极罕见。戊糖尿、Tay-Sachs病及家族性自主神经失常多见于犹太人。此组疾病属全身代谢异常所致，可表现于多个脏器，视受累组织病理而定，如胱氨酸尿中肾小管回吸收胱氨酸缺陷形成胱氨酸结石症，肝糖原累积症中糖原分解困难积聚于肝而引起肝肿大，其中Ⅰ 、Ⅲ、Ⅵ、Ⅸ型可伴有低血糖症等代谢紊乱表现，许多本组疾病均可导致中枢神经功能失常而呈智力异常等精神神经系统症状。
本组疾病的诊断除临床表现外常须血尿生化检查。如血糖、脂蛋白、血清蛋白质、各种氨基酸(苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸等)、各种酶 （如转氨基酶）。尿中代谢产物等测定如戊糖、苯酮酸、苯乙酸、胱氨酸、赖氨酸、组氨酸等。细胞培养及组织中酶测定也有助诊断。
本组疾病的防治可分二方面概述。目前比较能实行的是调节或改变环境因素以控制本组疾病的表型改变，包括：
❶避免某些食物或药物中的有害成分，如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶引起的溶血性贫血和黄疸发作，可以禁食蚕豆、伯氨喹啉、磺胺类、砜类及某些退热镇痛药物而预防同样可禁服巴比妥类药物而防止急性间歇性卟啉病发作。
❷限制某些食物，如苯酮酸尿症、支链酮酸尿症、半胱氨酸尿症、半乳糖血症、遗传性果糖不耐受症及Ref-sum病可限制食物中的底物如苯丙氨酸、半胱氨酸、半乳糖等而使病情减轻。
❸替代治疗，如血友病者用抗血友病球蛋白，无丙种球蛋白血症者用丙种球蛋白，无白蛋白血症者用白蛋白治疗； 又如肾上腺性变态综合征中缺皮质醇者用强的松治疗，克丁病及原发性甲状腺功能减退症治以甲状腺激素。
❹补充治疗，多种维生素缺乏引起的中间代谢异常可采用补充疗法，给予各种维生素B族制剂、维生素D族制剂以纠正代谢，临床上常可获良效。
❺药物治疗，如青霉胺及二巯基丙醇(BAL)络合剂治疗肝豆状核变性中铜沉积，青霉胺治胱氨酸尿结石，铁络合物去铁氧胺治血色病中铁沉积，别嘌呤醇、羧苯磺胺、苯磺唑酮治痛风中高尿酸血症等。
❻外科治疗，治疗胱氨酸尿、草酸症、痛风等伴肾及输尿管结石症。胱氨酸症、高草酸尿、Fabry病中可用肾脏移植治疗，免疫缺陷病中用骨髓移植，肝脏同种移植治疗苯酮酸尿、支链酮酸尿、肝糖原累积症等以供应酶。以上所述皆属目前控制本组疾病的防治措施。其次是较理想的防治措施为：
❶改变基因型，如用肾上腺皮质激素治肝糖原累积症中Ⅲ型，激素可能通过酶的突变恢复其催化功能或诱导酶的再生。又如用苯巴比妥治婴儿黄疸伴高胆红素血症，主要加强葡萄糖醛酸与胆红质结合以纠正由于葡萄糖醛酸转换酶缺乏所引起的胆红质代谢失常。给乳清酸尿症病者补充尿嘧啶核苷酸以减轻症状并减少乳清酸从尿中排出，由于乳清酸为尿嘧啶核苷酸前体，供应嘧啶代谢产物以反馈抑制乳清酸生活合成而获疗效。凡此皆属用诱导、阻遏等法直接作用于突变基因而治疗其中间代谢紊乱，但目前尚仅几种疾病可以此法治疗。
❷优生问题是防止此组疾病的更理想措施，从卫生宣教和移风易俗、法律规定等强调严禁近亲（第一表）结婚，可以避免许多遗传缺陷发生。