持续性病毒感染

在有些病毒感染的过程中，无论开始是显性的或不显性的，病毒可持续存在数月至多年，称为持续性病毒感染。
持续性病毒感染大致可分为四类：
❶持续性感染可以检出病毒，并常排出病毒，但不一定发病，这叫做慢性感染，或慢性疾病，如乙型肝炎病毒、巨细胞病毒感染。
❷持续性感染伴有疾病的反复发作，在不发作期查不到病毒，这叫做潜伏性感染，如单纯疱疹病毒感染。
❸持续性感染长期或终生表现为无临床症状，但在免疫抑制剂的长期应用下，病毒的隐蔽状态被破坏，可分离到病毒并产生慢性疾病，如人的JC和BK多瘤病毒感染。
❹持续性感染伴有很长的潜伏期，随后缓慢地发展成致死性疾病，这叫做长程感染或慢病毒病，如人的库鲁病。
前三类由一般病毒引起，最后一类则由非一般病毒所引起。
一般病毒引起的慢性病毒病（见表），有的可以分离到完整病毒，如ECHO病毒在免疫缺陷者引起的慢性脑膜脑炎；但大多数是由缺损病毒所引起的，病毒不易在死者脑组织中分离出，如麻疹病毒引起的亚急性硬化性全脑炎(SSPE)，用敏感细胞与脑组织的共同培养法的阳性分离率仅为10%。从SSPE分离出的麻疹病毒RNA基因组中能转译膜蛋白 (M)的基因有一定程度的缺损，因而使病毒各亚单位不能装配成为完整病毒。

一般病毒引起的慢性病毒病

慢性病毒病	病 毒
亚急性麻疹后白质脑炎 亚急性硬化性全脑炎(SSPE) 亚急性脑炎	缺损麻疹病毒 缺损麻疹病毒 单纯疱疹病毒及腺病毒7 和3型
进行性先天性风疹 进行性全脑炎 进行性多灶性白质脑病(PML) 巨细胞病毒脑病 持续性不全癫痫 慢性脑膜脑炎（在免疫缺损者） 乙型肝炎 非甲非乙型肝炎	风疹病毒 缺损风疹病毒 JC及SV40病毒 巨细胞病毒 春夏脑炎病毒 ECHO病毒 乙型肝炎病毒 非甲非乙型肝炎病毒

非一般病毒所引起的慢病毒病，在人和动物有四种慢性进行性中枢神经系统疾病，统称为亚急性海绵样脑病，即人的库鲁病及可传递的病毒性痴呆(CJD)，动物的羊擦痒病(Scrapie)和可传递的貂脑病(TME)。这四种疾病的病原都有共同的物理、化学和生物学性质，主要能抵抗10%福尔马林、蛋白酶以及核酸酶，加热80℃不被破坏，100℃不能完全灭活病毒的感染性； 病毒中未发现有蛋白；具有很长的潜伏期，由几个月到几十年；无炎症反应，慢性进行性病变，症状开始后无缓解期，一直发展到死亡；无抗原性，无免疫反应； 在电子显微镜下未见到有病毒颗粒，只有有限的动物感染范围。库鲁病的感染因子可感染猩猩、猴、貂、雪貂。可传递的病毒性痴呆病毒可感染猩猩、猴、地鼠、猫、豚鼠、小鼠及雪貂；擦痒病病毒可感染猴、羊、貂、小鼠、大鼠、地鼠、野鼠；TME病毒可感染猴、羊、貂、雪貂、臭鼬鼠、地鼠。这四种病毒只能通过感染性来测定病毒的存在，有的脑组织的感染滴度可高达1011。实验动物的感染证明，该疾病的传染性、长的潜伏期、与自然感染一样的病理变化。
以上病毒的特点是与过去所认识的一般病毒不一样。这些非一般病毒不能用电子显微镜查到，只能通过其感染性指标来认识。从对电离辐射的抵抗性表明，其复制物质是极小的，对紫外线照射的灭活光谱峰为236nm，而一般病毒为260nm。能引起某些植物病的类病毒所含的RNA很少，其分子量仅为120,000道尔顿，是裸露的，没有蛋白保护的颗粒。类病毒与非一般病毒的共同点是在电子显微镜下尚未见到病毒颗粒，对紫外线都有非常大的抵抗，但不同的是类病毒对石炭酸、尿素及脂溶剂有抵抗，而非一般病毒则敏感。因此，推测类病毒可能与核的RNA联合而非一般病毒如擦痒病病毒则与胞质膜联合。
库鲁病仅出现于新几内亚一个高原部族。该部族有宗教性食尸习惯，割亲人尸体由妇女来做，因此家庭小孩有接触尸体的机会而受感染。由于男孩到4～6岁就离开母亲，所以成人中主要为妇女发病。
库鲁为Kuru的音译，意为震颤，用以描述此病的早期症状。痴呆出现在晚期。潜伏期5～30年，但症状一开始就逐步加重一直到死亡。病程一般不超过1年，大多为6～9个月。病理变化主要在脑组织，特别是小脑，表现为神经元破坏而形成空泡，似海绵样。
可传递的病毒性痴呆(CJD) 为早衰性痴呆，多侵犯40～60岁的人，发病率低，但具有世界性。潜伏期1～6年，从发病到死亡为3～36个月，大多为1～2年。开始症状不明确，但最后都发展为进行性痴呆。病理改变限于脑组织，主要在大脑的灰质，也表现为神经元破坏，星形细胞增多及空泡形成（海绵样改变）。
形成持续性病毒感染的机理有如下几个方面：
(1) 缺损病毒引起持续性感染： 缺陷干扰病毒颗粒(DIP)的形成是产生持续性感染的重要原因。其特征是：
❶缺少某种基因组，以致自身不能增殖；
❷含有正常病毒的结构蛋白，说明缺陷部位与产生病毒结构蛋白的相应基因组无关；
❸只能在辅助病毒（一般为原病毒株）的存在下才能增殖；
❹只能特异地干扰同种病毒的增殖。
很多动物病毒在增殖时产生DIP而干扰致病性病毒株的增殖，从而形成持续性感染。目前除小DNA病毒、痘病毒及冠状病毒尚未观察到DIP外，其他动物病毒几乎都有DIP出现的报告。因此，DIP的出现可能是形成持续性感染的一个原因。
温度敏感表现型病毒株 (ts株) 是一种常见的缺损病毒。很多病毒都可以找到ts株。野病毒株在细胞内增殖的过程，除了原病毒株外，还可出现ts株。ts株也可以在化学诱变剂的作用下形成。ts突变株的某一基因的相应蛋白在三级结构上比野病毒株对热较不稳定。在许可温度下能正常增殖，但在稍高的非许可温度下则不稳定，增殖滴度下降并导致疾病的减轻。ts株的来源除了以上所述的人工突变外，在自然界的野病毒株也或多或少有ts特征。从患者分离到的鼻病毒约有40%为ts株。引起感冒的冠状病毒及引起急性出血性结膜炎的70型肠道病毒也多为ts病毒。在自然界存在的甲、乙、丙三型流感病毒，也有ts株，特别是后两型。
很多病毒的疫苗株都有ts特征，如脊髓灰质炎、麻疹和痘苗等病毒的疫苗株。这些疫苗株也有DIP出现。
已经证明，Sindbis病毒和麻疹病毒的ts株可在组织培养中建立持续性感染。呼肠孤病毒野病毒株一般不能在组织培养中建立持续性感染，可能是所用的细胞对该病毒敏感，引起溶细胞作用。但如用ts株或DIP来感染，则能在组织培养中建立持续性感染。有人认为ts株在体内可能引起持续性感染，但是从几方面进行体内研究均未获成功。
亚急性硬化性全脑炎(SSPE)为一种缓慢进行性中枢神经疾病，病程一般从几个月到一、二年，最后死亡。有的病程可长达十余年。该病经多年研究，认为与幼儿时期患麻疹有关，近年来分离病毒获得成功，证明SSPE病毒是缺损的麻疹病毒。主要差别在于缺少M蛋白，病毒不能芽生释放，只在细胞间传播。而麻疹野病毒株有M蛋白，能芽生释放传播，也能通过细胞间传播。这种缺损病毒与上述DIP不同，缺损病毒可以增殖，而DIP需要完整病毒的帮助。SSPE病毒由于仅在细胞间传播，因此，有大量体液抗体存在时仍能继续传播、增殖。
(2) 病毒基因与细胞染色体整合造成持续性感染： 有些DNA和RNA病毒可发生病毒基因与细胞染色体的整合。DNA病毒的DNA基因可直接与细胞染色体DNA整合，RNA病毒的RNA基因则需要通过反转录酶的作用形成DNA前病毒，才能与细胞染色体DNA整合。整合的结果是：
❶细胞转化为肿瘤细胞的持续性感染；
❷遗传到后代成为内在病毒的持续性感染；
❸病毒复制，不转化细胞，不破坏细胞的持续性感染。DNA病毒如整合到细胞DNA，一般仅为病毒基因的某基因组，因此不能复制完整病毒。反录病毒除泡沫病毒外都不破坏细胞，感染后所形成的DNA前病毒的全部基因整合到细胞DNA，因此可复制完整病毒。
持续性感染在反录病毒科是一个共同特点。本科所有病毒都含有反转录酶，在病毒复制的过程中通过反转录酶的作用而形成DNA前病毒，它有可能整合到感染细胞的DNA成为细胞基因组的一个组成部分。并将整合的病毒基因遗传给子代细胞，还可诱导产生有感染性的病毒。这可能是RNA病毒持续性感染的一种机理。
有些学者证明，某些RNA病毒，如森林脑炎、麻疹、呼吸道合胞和Sindbis等病毒并没有反转录酶，但在体外细胞建立持续性感染时可查到DNA前病毒。推测可能与细胞的DNA多聚酶或细胞污染有反转录酶的病毒有关。
(3) 引起持续性感染的其他因素： 一个因素是病毒对细胞的致病性降低。产生持续性感染的病毒大多是不引起或仅引起轻度的细胞病变，如反录病毒科的病毒及大多数砂粒病毒和风疹病毒。那些引起靶器官细胞大量破坏的病毒，一般产生急性疾病，恢复后病毒即从机体内清除，如脊髓灰质炎病毒。不引起细胞病变的病毒，在体外组织培养中可建立持续性感染，但在体内由于抗体和细胞免疫反应破坏靶细胞，因此维持体内的持续性感染必须结合其他因素。
再一个因素是病毒的抗原性弱。机体对病毒的耐受性可因病毒的抗原性弱，再加上宿主免疫反应低而引起。如淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染成鼠则引起疾病，如同时给以免疫抑制剂或感染新生鼠则发生持续性感染。
第三个因素是感染细胞表面的病毒抗原过少或主要为非中和抗原，因而免疫反应不形成细胞破坏，或破坏较轻，而病毒不被中和。这类病毒包括淋巴细胞性脉络丛脑膜炎(LCM)病毒、乳酸脱氢酶(LDH)病毒、Aleutian病病毒和鼠白血病病毒。可形成慢性抗原抗体复合物病。
第四个因素是由于补体的不足，感染细胞表面的病毒抗原与相应抗体结合的免疫复合物互相凝集而形成帽状。这种凝集成帽状的抗原抗体复合物可不断脱落，受染细胞表面发生的这种改变可使其不被破坏，而产生持续性感染。
第五个因素是病毒抗原易变，致使病毒在温血动物体内保存下来，并引起持续性感染。Visna病毒引起羊的麻痹症。病毒注入羊体内，2周后发生急性脑炎，再过数周变为慢性疾病。机体的细胞和体液免疫都不能阻止疾病的发展，也不能把病毒清除。这可能与该病毒抗原性易变有关。感染后2年分离出来的病毒不为原感染动物的血清所中和。
第六个因素是机体免疫缺陷，以及免疫抑制剂的作用。ECHO病毒是肠道病毒，通常并不引起持续性感染。1978年有人发现ECHO病毒在3例伴有低丙种球蛋白血症的病人身上引起进行性慢性中枢神经系统的退化，推测该病毒在神经系统引起的持续性感染与机体免疫缺陷有关。
近年的研究指出，有些引起持续性感染的病毒，包括腺病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒、LCM病毒、白血病病毒、Visna病毒、麻疹病毒和某些鼠呼肠孤病毒，以及某些砂粒病毒，其共同的特点是，都可在淋巴细胞或巨噬细胞内增殖。这些细胞与机体免疫功能有关。由于病毒在上述细胞内增殖可能影响机体的免疫功能，从而促进持续性感染的形成。