慢性淋巴细胞性甲状腺炎chronic lymphocytic thyroiditis

亦称桥本甲状腺炎，为甲状腺炎中最常见的一种类型。是一种自身免疫性疾病。起病隐袭，甲状腺呈弥漫性肿大，质坚实如橡皮，早期偶可出现甲亢症状，晚期可出现甲状腺机能减退症状。必要时可用甲状腺激素及强的松治疗。

慢性淋巴细胞性甲状腺炎

慢性淋巴细胞性甲状腺炎又称自身免疫性甲状腺炎或桥本甲状腺炎或Hashimoto甲状腺炎，是一种自身免疫性疾病。多见于中年女性，好发年龄为40～50岁。患者血中多可测出高滴度的抗甲状腺抗体，其亲属中检出率也可达约50%。不少患者或其家属同时患其他自身免疫性疾病，如弥漫性毒性甲状腺肿、Ⅰ型糖尿病、慢性肾上腺皮质功能减退症、干燥综合征、恶性贫血及系统性红斑狼疮等。长期以来认为本病少见，近年由于抗甲状腺抗体测定和活检，国内外报道病例迅速增加。我国并不少见，每10万人有30～60人发病。儿童中也有不少病例。病因和发病机理 还不清楚。由于T淋巴细胞，尤其是抑制T淋巴细胞的缺陷，B细胞较易对自身甲状腺组织产生抗体，抗原抗体复合物可沉积在细胞基底膜上，激活K细胞，从而引起甲状腺病变。除体液免疫以外，细胞免疫在本病发病中也有重要作用。约80%患者白细胞移动抑制试验呈阳性，致敏T细胞对特异抗原的应答释出介质，对自身甲状腺产生破坏。
病理改变 甲状腺滤泡变小、胶质减少，广泛的淋巴细胞及浆细胞浸润，形成淋巴样滤泡及一些生发中心，使滤泡破裂，基底膜破坏，有些上皮细胞增大，胞浆嗜酸性变。
临床表现 起病缓慢，多数无临床症状，体检时也无明显异常。一些患者有结节性甲状腺肿大，颈前压迫感。不少患者甲状腺中度肿大、对称、表面呈分叶状、质地坚韧，需与甲状腺癌相鉴别。有些患者表现为甲状腺功能亢进症，称为桥本甲状腺功能亢进症。部分患者可发展成为甲状腺功能低减症。很多慢性淋巴性甲状腺炎临床表现不典型，如亚急性起病、痛性甲状腺肿、不完全性及假性甲亢、正常甲状腺伴有突眼、腺瘤、腺癌或淋巴瘤等各种类型。血沉常增快，抗甲状腺抗体约95%的患者增高，有些患者抗体滴度非常高，持续时间长，抗甲状腺微粒体抗体较抗甲状腺球蛋白抗体更为敏感。甲状腺功能测定早期多属正常，晚期可功能低减。
诊断 除依据临床表现外，血清抗甲状腺抗体测定有很大帮助。初诊患者抗体阴性或滴度较低时，为明确诊断及排除甲状腺癌，应考虑做甲状腺针刺细胞学检查或手术活检。
治疗 无症状者不需治疗。当病情进展为甲状腺功能低减时，需长期服用甲状腺制剂。局部有压迫症状或甲状腺有进行性增大者，可服甲状腺制剂观察。服药后压迫症状不缓解或临床高度怀疑恶性病变时，需手术切除甲状腺，术后用甲状腺制剂替代治疗。如果慢性淋巴细胞性甲状腺炎的诊断已明确，不论患者伴有或不伴有甲状腺功能亢进，应避免手术或放射碘治疗，否则易发生甲状腺功能低减。

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慢性淋巴细胞性甲状腺炎

慢性淋巴细胞性甲状腺炎又称自身免疫性甲状腺炎，其病理改变由桥本于1972年首先描述，故又称桥本甲状腺炎。Helwig 1931年首次报道小儿病例后，发现此病乃是儿童和青少年甲状腺功能减退常见的一种原因，其发病率可达学龄儿童的1%。甲状腺病理改变主要有
❶淋巴滤泡增殖；
❷上皮细胞退行性变，腺细胞增生，胶质减少；
❸纤维组织增生；
❹弥漫性炎性淋巴细胞、浆细胞和吞噬细胞浸润。血清中抗甲状腺球蛋白抗体滴度明显增高，并存在抗胶质抗体（不含甲状腺球蛋白的胶质）和甲状腺滤泡上皮细胞质内的抗微粒体抗体及抗核抗体。
患者女孩4～7倍于男孩。发病高峰于青春早期，但3岁前也有起病。多数患儿甲状腺功能正常，但实验室检查有功能减退现象，也有功能亢进或减退的临床表现。表现功能亢进者精神紧张，烦躁、心悸、怕热，但实验室检查不符合甲亢； 功能减退者皮肤干冷，有花纹，肌无力，出现粘液性水肿等。甲状腺多呈弥漫性肿大，约1/3呈分叶性，有时似结节，较正常大2～5倍，无红、热、痛； 少数有胀满压迫感，局部淋巴结肿大。感染后甲状腺更肿大，大多不能自行缓解，部分可持续3～5年。甲状腺肿消失后可出现甲状腺功能减退和生长发育障碍。
诊断除根据临床症状体征外，血清丙种球蛋白增高。另有诊断价值的试验有
❶正常情况下血清蛋白结合碘比丁醇提取碘(PBI-BEI)最多高出1ng/dl，而慢性淋巴性甲状腺炎者可超过1～2ng/dl，最大可达5ng/dl。
❷最常用的补体结合法测抗微粒抗体，97%可阳性。
❸鞣酸红细胞凝集法测甲状腺球蛋白抗体，滴定度1∶4为可疑，1∶6为阳性。
❹Coons免疫荧光法测第二胶质抗原(CA₂),1/3可阳性。若作甲状腺活体组织检查，对诊断更有意义。无症状者与单纯甲状腺肿的鉴别可借
❶抗体检查阳性者支持甲状腺炎的诊断；
❷TSH测定，单纯甲状腺肿者正常，甲状腺炎可增高。
治疗原则是抑制促甲状腺素和预防甲状腺功能减退。用干甲状腺片全部替代疗法效果最好，每日剂量自60～180mg，用后症状改善，甲状腺缩小。需用数年，无临床表现且不治疗者需多年随访。用肾上腺皮质激素治疗可抑制自身免疫，使PBI与BEI之差别恢复正常。免疫抑制剂如6-巯基嘌呤，氨甲喋呤，于动物试验中有效。

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慢性淋巴细胞性甲状腺炎

本病是一种自身免疫性疾病。1912年由日本桥本策首先报道，故被命名为桥本甲状腺炎，又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎、自身免疫性甲状腺炎。本病为甲状腺炎中最常见的一种，曾长期误认为一种少见病，诊断多来自手术标本的病理检查，自50年代以来，由于细针抽吸活检及临床上甲状腺抗体检验的进展，本病的发现率迅速增加。其具体患病率尚无确切的统计数据，Paul Lee估计为1.2%。近年来，我国北京、上海、南京、西安各医院均有报告，提示本病在国内并非少见。其发病机理很可能与自身免疫疾患及遗传缺陷有关，截至目前已发现患者血清中有下列七种甲状腺自身抗体：
❶甲状腺球蛋白抗体(TGA);
❷甲状腺微粒体抗体(MCA)，其抗原在质膜上；
❸甲状腺胶体成分第二抗原体 (CA2);
❹甲状腺细胞膜抗体；
❺T3抗体；
❻T₄抗体；
❼甲状腺刺激免疫球蛋白(TSAb或TSI)，促甲状腺激素(TSH)受体的抗体，但在本病中少见。其中甲状腺细胞膜抗体参与甲状腺腺泡的破坏与致病，说明本病属自身免疫性疾病。现进一步发现细胞介导免疫参与本病，激活的K细胞可发挥其细胞毒性作用，造成自身甲状腺细胞的破坏。此外，遗传倾向及免疫监护功能缺陷也可能是发生自身免疫反应的基础，本病萎缩型者HLA-B₈及HLA.DRW₃多阳性，支持此说。综上所述，可以设想本病的发生基于遗传性免疫监护缺陷，在T-淋巴细胞免疫抑制功能缺陷时对T-淋巴辅助细胞的抑制作用减弱，于是促使B淋巴细胞产生甲状腺自身抗体，形成抗原-抗体复合物，并激活K淋巴细胞而破坏了被此免疫复合物所包裹的甲状腺细胞。当然这个设想，尚待更多科研数据的证实。
临床表现 多见于年龄为40～60岁女性，近年发现儿童病例也不少。起病大多缓慢、隐匿，但个别病例起病可急骤，伴有发热和局部疼痛。最常见的早期症状为乏力及模糊的颈部压迫感或梗阻感，少数患者局部疼痛并向下颌骨放射，患者均有不同程度的甲状腺肿，表面不平，呈结节或分叶状，质地较硬可呈硬橡皮样。峡部肿大可误诊为结节，腺体的两叶由于病理变化程度不同而可大小悬殊，偶可见一侧甲状腺肿大变形及移位致对侧叶难以扪清，少数病例甲状腺可呈弥漫性肿大并无结节，中等坚度或偏软。肿大的甲状腺很少与周围组织粘连，局部淋巴结多不肿大。本病病情演进缓慢，一般无自发缓解倾向，常有原先诊断为单纯性甲状腺肿10余年后出现甲状腺功能减退才确诊为本病，也有早期表现为甲状腺功能亢进而后逐渐转为甲减，也有“青春期甲状腺肿”经过一段很长的无症状缓解期后甲状腺肿复发再确诊为本病，但也有发展较快的病例，经过6～9个月即产生明显甲状腺肿大。此外，临床可遇到以下几种特殊类型：
❶桥本甲亢：少数患者伴有甲亢的临床表现及病理改变，部分还有恶性突眼，胫前粘液性水肿等，此类患者均有高滴定度抗体，甲状腺¹³¹I摄取试验增高至甲亢水平，T3抑制试验可示不能抑制，病理同时显示腺上皮明显增生及典型的慢性淋巴细胞性甲状腺炎病理改变，对T4治疗反应良好。
❷慢性淋巴细胞性甲状腺炎伴突眼症：有浸润性突眼，伴有或不伴有甲状腺肿，甲状腺功能正常，甲状腺球蛋白及微粒体抗体阳性，但部分病例血中尚有甲状腺兴奋性抗体(TSAb)和致突眼免疫球蛋白。
❸假性甲亢：甲亢为本病的部分临床表现，伴有高代谢症状，血清T3、T4正常或偏高。T3/T4<20(80～90%)，甲状腺吸131I率多正常且能被T3抑制，甲状腺抗体测定阳性，病理上无腺上皮增生表现，且对T4治疗不耐受。
❹亚急性发作：起病较急、甲状腺增大较快，可伴疼痛，需与亚急性甲状腺炎鉴别，甲状腺吸131I往往正常，甚至偏高，血清T3、T4一般正常，且无发热等全身症状，后期发展为粘液性水肿。
❺本病伴有其他甲状腺疾病，例如腺瘤、癌肿、亚急性及Riedel’s甲状腺炎、甲状腺淋巴瘤、甲状腺胶质第二成分抗体及甲状腺球蛋白抗体呈中度效价。某些癌肿病例甲状腺球蛋白沉淀素阳性。
❻本病常为多发性内分泌腺体(胰腺、肾上腺皮质、甲状旁腺、性腺)功能减退症的表现之一。
病理改变可广泛累及整个腺体，但有时也可局限于“正常”甲状腺或一些其他甲状腺病变的组织之间，甲状腺多呈弥漫性增大，包膜完整，与周围组织无粘连，质地均匀，有较明显的分叶结构，质韧如橡皮。镜下，甲状腺分叶结构保存，滤泡变小，上皮萎缩，胶质少或滤泡破裂，残留上皮呈小巢状，胞浆伊红色，有的核因退行性变而出现浓缩和畸型。腺泡上皮可破碎或嗜氧性变而成为具有特征性的体积大、胞浆多的嗜酸性细胞，被称为Askanazy细胞。间质有广泛的淋巴细胞及浆细胞浸润，常形成有生发中心或无生发中心的淋巴小结。有不同程度的纤维化，纤维化多者大部分细胞受到损害。结合临床可进一步分成以下三型：
❶青春期淋巴细胞型： 多见于女性青少年，约占非毒性甲状腺肿的40%，一般甲状腺轻度弥漫性肿大，质偏软，表面光滑。镜下可见中等度淋巴细胞浸润，有明显的胶质吞噬现象，可有甲状腺细胞增生，但一般无Askanazy细胞。
❷嗜氧变性型： 多见于30～60岁女性，甲状腺中度肿大，也可增大较快，硬度中等，肿大呈马蹄形对称，但也可不规则，表面光滑或呈颗粒样。镜检有密集淋巴细胞浸润伴有生发中心，有广泛的嗜氧变化（化生），若干巨细胞及少量纤维增生，在较大的甲状腺中可有活动增生的甲状腺腺泡。
❸纤维增生型：少见，可为本病的后期表现，多见于中、老年女性，此时已常有临床甲减发生，甲状腺一般偏小或中等，少数很大，质很硬。可呈马蹄形不对称肿大，表面可不平或颗粒状。镜下，主要为浆细胞浸润，见Askanazy细胞，显著纤维化，失去正常小叶结构。
本病在临床上尚无完美的诊断标准，下列各项可供参考：
❶甲状腺弥漫性肿大、坚韧、有结节而表面不平。
❷甲状腺球蛋白或微粒体抗体阳性，滴定价一般较高，尤其是嗜氧变性型及纤维增生型。
❸TSH升高。
❹甲状腺扫描有不规则浓集及稀疏。
❺过氯酸钾排泌试验阳性。目前诊断本病的关键在于对具有相对特异性的甲状腺抗体的测定。但青春期淋巴细胞型中抗体滴度一般偏低，尤其是甲状腺球蛋白抗体有时可阴性。在抗体测定基础上结合临床表现和必要时辅以甲状腺穿刺作细胞学检查可获确诊。此外，对拟诊本病的患者，可服干甲状腺片或甲状腺素2～3周作试验性治疗。如肿大的甲状腺缩小，则可免除穿刺活检或手术探查。
治疗 本病无自发缓解倾向，故确诊后应采用干甲状腺片或甲状腺素终身替代治疗，以防发生甲减，如患者无明显症状且甲状腺较小，也可观察随访而不急于治疗。一般可服用甲状腺素每日300μg，或干甲状腺片每日1800μg。从小剂量甲状腺素每日50～100μg或干甲状腺片每日30～60mg开始，以后每数周分别增加50μg或30mg，直至腺体开始回缩，再随个体而异，逐渐调整到适当维持量。大多数患者所需的维持量为甲状腺素每日100～150μg。干甲状腺片每日60～90mg。由于T4半衰期长，口服每日一次已可获良效，一般需长期治疗，如中断服药，多数于短期内复发，出现甲减表现，或病情稳定数年再出现甲状腺大，一般腺体缩小最快者见于原来TSH升高及有明显粘液性水肿的患者。这类患者多具有较硬而表面不平的腺体及高滴定度抗体，而原来甲状腺功能正常者多数见效较缓慢，在长期治疗随访中，大约25%患者的甲状腺几乎完全恢复正常，50%回缩至原肿大的1/2左右。少数因服药不规则而无效，尚有10～20%患者，虽然全剂量甲状腺素治疗达10余年，尽管纠正了甲减，全身症状改善而甲状腺却不见缩小。其中部分患者进行了甲状腺一叶切除，结果对侧又出现进一步肿大，部分未经治疗的患者于数年内甲状腺自发萎缩，功能丧失，出现甲状腺功能减退或粘液性水肿，但也有患者虽经长期甲状腺素治疗，最后也发生同样结局。对假性甲亢患者，为防止甲减的发生不应使用抗甲状腺药物、放射性核素及手术治疗，可试用心得安，从小剂量每日30mg递增至每日180mg，和/或消炎痛每日75mg。对桥本甲亢患者可用他巴唑每日20～30mg及干甲状腺片每日30mg治疗，疗程中根据病情调整剂量，并定期随访甲状腺功能。本病治疗中应尽量避免应用糖皮质类固醇，以免停药后病情反复，但急性起病或甲状腺肿较显著的早期，或外源性甲状腺激素疗效欠佳时，加用强的松每日30～40mg三周，可能有消炎和抑制免疫反应等作用。本病很少需要手术，但在不能排除并发腺瘤或癌肿时应即进行手术探查或活检。本病癌的发生率为0.5～22.5%，多数报道为5～17.7%，因此必须提高警惕。此外，有下列情况时可考虑手术：
❶甲状腺疼痛明显，一般对症处理及甲状腺素治疗无效。
❷患者不能耐受足量的甲状腺素治疗。
❸甲状腺素治疗后甲状腺不能缩小并有明显的压迫症状，特别是喉返神经与气管受明显压迫者或虽有一定程度的缩小但患者仍不满意并坚持要求手术者。
❹腺内有冷结节，不对称肿大、质硬、单个而高度怀疑癌肿者。手术后一律需长期进行甲状腺素或干甲状腺片治疗，以防复发及发生甲减。