慢性毒性chronic toxicity

指化学物对生物体长期低剂量作用后，所产生的毒性，染毒期限1～2年。在慢性毒性试验条件下，除了需要很长潜伏期或累积作用才能发生的肿瘤影响之外，其他毒性作用都应该表现出来。在合理的试验条件下，应该能测出全部毒性作用，包括神经、生理、生化、血液、免疫和病理方面的影响，同时也观察到毒物对各系统损害的可逆性。在不同剂量作用下及机体出现的不同毒效应的基础上，确定无作用剂量或慢性阈剂量，为制定卫生标准、选择中毒敏感诊断指标和阐明毒作用机制提供依据。
受试动物 通常采用wistar、sprague dawley和cd.fisher系大鼠，偶而也有使用long-evans或holtzman系大鼠。大鼠的正常寿命长达24个月，而fischer系则更长。一个两年的慢性毒性研究在开始时使用3～4周龄的大鼠，可包括从青春期至老年的整个一生。尽管同系动物在遗传性和环境方面有着共同的基础，但同年龄组大鼠还会出现某些差异，特别是体重。因此，必须随机分配试验组。每个试验组通常使用性别各半的动物。在长期试验研究中，必须考虑某些意外事故，需增添额外的动物。在两年期间，自然耗损能使原来的动物数减少20%。此外，自发性疾病过程也会产生类似化学性损害的变化。这类性质的问题须由统计学来解决，所以在整个试验研究中，还必须准备足够数量的动物。此外，在试验期间，还需定期取一些动物样本进行生物化学和病理组织学检查，观察受试药物对机体损害程度和可逆性的动态变化。因此，每组最终动物数至少每种性别要有50只大鼠。对照组的动物数等于每个染毒组的动物数乘以染毒组组数的平方根。例如每组100只大鼠，共有4个染毒组，则其对照组应有200只大鼠(100×)。除此之外，还用有谱系记载的狗，例如常选用性器官完全成熟的小猎兔狗(beagle dog)作为评价化学物对卵巢和睾丸的毒性作用。未成年动物不能用作这种评价，因为化学物所抑制的配子形成在组织学上类似性未成熟状态。
试药剂量 可参考亚急性毒性和亚慢性毒性的资料来确定，其中要特别注意受试药物有无蓄积作用。通常所采用的剂量为LD₅₀的1/10、1/50、1/100和1/1000。一般情况下，1/10 LD₅₀可引起蓄积中毒，1/100～1/50 LD₅₀相当于阈剂量，而1/1000 LD₅₀则相当于无作用剂量。如果在亚慢性毒性试验中已经初步估计出阈剂量和无作用剂量，那么在慢性毒性试验中，则可将阈剂量作为最高剂量，并以其1/100作为最低剂量，中间再插入一或两个中间剂量。对照组动物可作相同处理，但不给受试药物，也可以给予溶剂、悬浮剂或空胶囊。有时还可增加一个所谓环境因素对照组，只接触非试验性变异因素，如食物、水及饲养室的条件等。
观察指标 基本与亚急性毒性和亚慢性毒性试验相同。由于慢性试验期长，除了在试验开始和结束时分别进行检查外，还应在试验期间定期取样检查，以了解各种指标的动态变化和损伤的可逆性。其检查内容可参考下表。

慢 性 毒 性 常 用 检 查 指 标

临床 生 化	血液检查	病 理 检 查
钙 钾 钠 氯化物 白蛋白 碱性磷酸酶 总胆红素 磺溴酞钠染料排泄试验 胆固醇 肌酐 葡萄糖 凝血酶元时间 谷丙转氨酶 谷草转氨酶 总蛋白 脲氮	红细胞计数 白细胞总数及其分类 血红蛋白 血球比容 网织红细胞计数 血小板数 有核红细胞数	神经系统：脑(大脑、 小脑)、 脊髓、 坐骨神经 内分泌系统：脑垂体、甲状腺、 甲状旁腺、肾上腺、 乳腺 消化系统：唾液腺、舌、食管、胃、小肠（三段不同水平的）、大肠 （三段不同水平的） 呼吸系统：鼻甲骨、气管、肺 造血与淋巴系统：骨髓、胸腺、脾、淋巴结(纵膈、颈、喉、支气管) 泌尿生殖系统：肾、膀胱、前列腺、睾丸、 卵巢、子宫 心血管系统：心、 主动脉 肝胰系统：肝、胰 其他系统：眼、 皮肤（胁腹部）、 骨骼肌、脂肪组织

慢性毒性chronic toxicity

供试动物在较长的时间内(6个月以上)，口服或接触低剂量的药剂后，其生理机能、组织器官及繁殖等方面产生病变症状。慢性毒性测定主要是对致癌、致畸、绝育等作用作出判断。慢性毒性的测定结果，以最大无作用剂量及最小有作用剂量表示，其单位为mg/(kg·d)。最大无作用剂量及最小有作用剂量的数值越大，农药的毒性越小，长期应用的安全性越大。染毒期应是动物的大半生或终生，世界卫生组织(WHO)建议小鼠为1.5年，大鼠2年，犬6年。

慢性毒性

生物体长期反复受到小剂量有毒物质的损害作用。