基因调控gene regulation

实现基因功能表达的调节控制。一般指在DNA复制、转录和转译三个水平上的调控作用。
简史 20世纪初已发现微生物体内产生的某些酶取决于它所生长的培养基。如酵母菌在含乳糖的培养液中生长便能产生乳糖分解代谢所需的酶，而生长在葡萄糖培养液中就不能生成这些酶。30年代卡斯特伦(H.Karstromg)通过对细菌碳水化合物代谢过程不同酶的研究，分成组成酶和适应酶两类。前者无论在何种培养条件下都能形成酶，而后者只有当培养基中有其底物时才能形成。1946年莫诺(J.Monod)等开始对大肠杆菌β-半乳糖苷酶的适应性进行研究。1948年莱德伯格(J.Lederberg)利用从无色的乳糖类似物ONPG作为β-半乳糖苷酶底物的分析方法，分离出一系列不能利用乳糖的大肠杆菌突变型(lac-)。1961年莫诺和雅各布(F.Jacob) 对大肠杆菌乳糖发酵酶各种突变种类的研究，提出了乳糖操纵子模型，分离出在操纵基因位点上发生突变的种类，阐明了细菌基因功能的调节问题。1967年吉尔伯特(W.Gibert)鉴定出调节基因lac Ⅰ所产生的阻蛋白。1969年夏皮罗(J.Shapiro)分离得到乳糖操纵子。这些研究成果系统地揭示了细菌基因表达的调控机制。在真核生物基因调控的研究方面，1972年戴维森 (E.Davidson)等提出了真核生物DNA分子含有“感受基因”的调控模型，对其基因组中并不编码蛋白质的大量重复序列之功能作出了解释。随着基因工程研究的发展，在70年代末期，已可将原核生物乳糖操纵子或色氨酸操纵子的起动基因与真核生物的基因相连接，并插入质粒DNA中构建成表达载体，使真核生物基因能在酵母或细菌中得到表达，从而获得所需的真核基因产物，并可对其表达的调控进行研究。但目前尚缺乏一个完整的基因调控模式。
基本内容与研究方法 已知在生物遗传的过程中，大部分基因都没有得到表达。研究基因调控作用机制，即为探讨生物生长发育的阶段、细胞在体内的位置及所处的外在环境等因素对基因表达所起的作用。一般采用下列方法： ❶筛选基因突变型。在对原核生物基因调控模式的研究中广泛采用。例如，通过筛选出调节基因或操纵基因突变的种类并进行研究，确立了大肠杆菌乳糖操纵子的模型；
❷激素诱导。激素在真核生物生长和发育过程中起调节作用，因此可通过在体内或体外以激素诱导特定蛋白质合成的方法，研究编码这些蛋白质的基因调控机制；
❸生物化学方法。以分离、抽提、纯化等生化方法获得真核生物的非组蛋白，并在体外转录或翻译系统中测定其对染色体DNA的影响，利用电子显微镜观察与分子杂交技术结合，对基因扩增等现象进行研究；
❹分子生物学方法。利用重组DNA技术从基因中分离出某一特定基因，分析测定其DNA序列，并通过各种基因表达系统直接了解其调控的机制。
原核生物基因调控的模型 原核生物通过基因调控改变代谢方式，适应环境的变化，其调控作用多数发生在转录水平上，由一个操纵子及其调节基因共同完成，大肠杆菌的乳糖操纵子模型是典型的基本模式（见图）。

大肠杆菌的乳糖操纵子负控制模型

(a)培养条件中不含乳糖或类似诱导物； (b)培养条件中含乳糖等诱导物lacI 调节基因；lacZ,β-半乳糖苷酶基因；lacY 透性酶基因；lacA,β-半乳糖苷乙酰转移酶基因

操纵子含着依次排列的起动基因、操纵基因和三个结构基因： β-半乳糖苷酶基因(lac Z),β-半乳糖苷透性酶基因(lac Y),β-半乳糖苷乙酰转移酶基因(lac A)。操纵基因不编码蛋白质。当大肠杆菌在含有乳糖或类似诱导物的培养液中生长时，相邻位置上调节基因编码的阻遏物蛋白就与这些诱导物结合，并产生变构效应，使不能与操纵基因结合，于是起动基因位点的RNA多聚酶便可沿着DNA链移动，进行结构基因的转录，使细胞内产生分解乳糖所必需的酶。一旦培养液中的乳糖或类似物消失，阻遏物蛋白就恢复原来的构象，又结合在操纵基因上，阻挡RNA多聚酶的移动，结构基因的转录就此终止，细胞内不再产生乳糖分解所需的酶。故通过阻遏物蛋白质变构效应作用于操纵基因，对结构基因的开启和关闭起调控作用的过程，称为基因调控的负控制。原核生物另一类正控制调控作用，是通过形成激活蛋白直接起控制作用，大肠杆菌的阿拉伯糖操纵子就是这种类型。在含有L-阿拉伯糖的培养条件下，调节基因编码产生的阻遏物蛋白与L-阿拉伯糖结合，形成一种激活蛋白，结合在起动基因上，使相邻的结构基因开始转录，合成分解阿拉伯糖所需的酶。原核生物多数操纵子同时兼有正负两种调控模式。
高等生物基因调控的研究 真核细胞DNA含量和基因数量远高于原核生物，其DNA分子与蛋白质、RNA结合形成染色质存在于细胞核内。在发育分化过程中，基因被表达或被阻遏的方式存在不同的时空顺序。高等生物体内产生激素对自身的基因表达进行调节，而外界因素一般是通过与蛋白质的相互作用来影响基因活动。
转录水平的调控 真核生物主要在转录水平上对基因表达起调控作用，主要表现为： ❶组蛋白、非组蛋白和DNA共同构成真核生物的染色质，具有种和组织的特异性，并与DNA分子特异的碱基序列有专一的结合关系； 从兔子胸腺和骨髓细胞染色质中分离出DNA、组蛋白与非组蛋白，人工重新搭配形成不同的染色质，以这些新组合的染色质为模板转录出的mRNA，其性质是由非组蛋白的组织特异性决定的，说明非组蛋白通过影响转录而对基因表达进行调控；
❷核苷酸的甲基化作用，即DNA活跃转录的部位，其胞嘧啶5′位上的甲基化程度远低于没有转录活性的部位，说明通过甲基化修饰作用对真核细胞基因表达进行控制；
❸激素诱导作用，如双翅目昆虫体内产生的蜕皮激素，作用于其唾腺中巨大多线染色体，可诱发后者的横纹区产生不同程度的疏松区域(是DNA转录活跃、大量形成RNA分子的部位)，这是激素影响基因转录的典型例证；
❹RNA多聚酶的作用，真核生物含有三种类型的RNA多聚酶(RPⅠ,Ⅱ,Ⅲ)，它们在转录起动时可识别不同类型的基因。近年来研究发现在RNA多聚酶Ⅱ转录起点的上游有一段特殊的核苷酸序列——富含AT的TATA盒(TATAbox),RNA多聚酶Ⅱ的正常作用与此特殊序列的位置有关；
❺RNA合成后的加工作用，真核基因转录形成的前体信使RNA(mRNA)并不具有转译活性，可以被加工形成几种不同的mRNA。前体mRNA的加工过程亦是对转录的控制，包括三个主要步骤： ❶加帽。即在新的mRNA分子5′端加上一个甲基化的鸟嘌呤核苷酸(m7G);
❷加尾。在3′端加上不同长度的多聚腺嘌呤(poly A)片段；
❸切除内含子(intron)片段，使不同的外显子(extron)片段拼接连成不同的具有转译活性的mRNA分子。
转译水平的调控 真核生物基因表达在转译水平的调控，主要控制mRNA转译的速度和mRNA分子的稳定性，进行有选择的转译真核生物的基因不象原核生物那样集中依次排列在一个操纵子中，而是分散在不同的染色体中或同一染色体的不同位置上，其基因调控由多种因素在不同水平上共同作用。
真核生物基因表达调控机制的研究，对了解其发生、发育、生长、遗传及衰老死亡等各个生命过程都有重要意义。

基因调控regulation of gene expression

生物体内控制基因表达的机制。可以发生在3个水平上：
❶DNA水平。通过改变基因组中有关基因的数量和顺序结构来实现。
❷转录水平。主要控制基因转录活性。
❸转译水平。在真核生物中主要是控制mRNA分子的稳定性和转译的速度，或转译的选择性。基因调控系统的发现和研究，对了解生物体基因型的同一性与细胞功能的异质性机理有重要意义。

基因调控

生物体内控制基因表达的机制。主要发生在3个水平上，即DNA水平上的调控、转录水平上的调控和转译水平上的调控。