动脉粥样硬化atherosclerosis

动脉内膜局部脂类沉着和结缔组织增生的一种病理变化。在人类，动脉粥样硬化能造成血管腔狭窄、动脉壁脆弱、并发血栓形成等病理过程，是人类冠心病、外周血管病、大脑梗死的原因。在家畜，动脉粥样硬化没有实际意义，但可作为研究人类疾病的模型。家畜中兔、鸡和猪容易发生。用含超常量脂类的饲料喂猪，可实验引起脂类在增生的平滑肌细胞内沉着。但与人类不同，猪的粥样斑很少发生软化与溃疡，因此不形成阻塞性血栓。

动脉粥样硬化atherosclerosis

系对人体危害最严重、最常见的一种动脉硬化。易病损的动脉为主动脉、冠状动脉，脑动脉等，肢体动脉、肾动脉，肠系膜动脉次之。受累的动脉内膜有黄色斑纹或斑块(内含胆固醇、胆固醇脂、甘油三酯等)沉着，并有内膜增生，继之内膜中层逐渐退化与钙化，甚至骨化。多发生在中年以上脑力劳动者及饮食中动物脂肪过高、患糖尿病、血脂过高性疾病等。由于动脉发生粥样硬化使管腔狭窄导致脏器供血不足、形成血栓造成脏器坏死，长期缺血引起脏器硬化与萎缩。症状表现有脑力与体力衰退，体表动脉触摸变长、变硬、纡曲而脉搏细弱；主动脉受累可见主动脉瓣区第2音亢进并有收缩期杂音，收缩期血压增高，脉压增宽；累及冠状动脉可有心绞痛、心肌梗塞等各种表现；累及肾动脉，可引起顽固性高血压等；累及肠系膜动脉，可出现严重的肠道症状。中年以上脑力劳动者增加活动量，忌烟酒，少食含胆固醇过高的饮食，对预防本病有意义。病人可长期应用川芎嗪、丹参、藻酸双脂钠等活血化淤类药物；亦可服用阿斯匹林25mg1日1次；必要时用降血脂药物等；亦可静脉输入低分子右旋糖酐加维生素C等10～15日为1疗程。

动脉粥样硬化

是以脂质代谢障碍为基础的病变，主要发生于动脉内膜，亦可累及中膜，但一般不显著。内膜的病变可分为三种类型。一是脂质条纹病变，为早期损伤，大体呈黄条状或点状，散在于内膜。病变处的平滑肌细胞呈灶性积聚，细胞内外有脂质沉积，并发展为泡沫细胞。血源性的巨噬细胞也吞噬脂质沉着于内膜。脂质成分主要是胆固醇和胆固醇酯，还有甘油三酯和磷脂等。脂质条纹病变多见于青壮年，可继续发展为粥样硬化斑块。第二种是纤维斑块病变，是进行性动脉粥样硬化，呈白色隆起斑块。病变主要由泡沫细胞、巨噬细胞和增生的胶原、弹力纤维、糖蛋白等组成。第三种是粥样硬化斑块病变，是由纤维斑块破裂、出血、坏死、溃疡和钙化所造成，常伴有动脉壁血栓和中膜钙化，又称复合病变。在斑块深处有些泡沫细胞坏死，脂质从中解离出来成为粥样物质，其中混有细胞碎片。斑块表层由纤维细胞和基质组成的纤维膜覆盖。粥样斑块多向动脉内壁凸起，严重者造成血管狭窄或闭塞，管壁变硬。动脉粥样硬化多发生在40岁以后的中老年人，多见于大动脉(主动脉、无名动脉，锁骨下动脉，颈总动脉)和中动脉(冠状动脉，脑动脉，肾动脉)。

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动脉粥样硬化

人类的动脉硬化有3种类型
❶动脉中层钙化。它是随年龄增长而发生的生理性变化。主要发生于四肢大动脉，一般不引起病状，没有重要的病理意义。
❷高血压性小动脉硬化。由于长期血压高所引起，主要发生于内脏器官的小动脉，使血管壁变硬，管腔变小，最终影响内脏(如肾、脑)的功能。
❸动脉粥样硬化。主要发生于主动脉、冠状动脉及脑动脉。动脉内壁发生脂质和纤维组织形成的突入管腔斑块而使管腔狭窄。动脉粥样硬化的发病原因尚不十分清楚，有下列危险因素的人易患本病，如高血压、高血脂病、糖尿病、过量吸烟、体力活动少而经常处于精神紧张的生活工作状态以及遗传因素等。在我国高血压是最重要的危险因素，长期而又未坚持治疗高血压将促进动脉粥样硬化的发生和发展。本病开始于30～40岁，呈缓慢发展过程，至中年或老年时开始出现病状如冠心病或脑血管病变。人至老年，代谢功能减退，对于体内脂质的利用和清除均减弱，动脉粥样硬化也容易发展。但是本病并不是老年人必然要发生的疾病，发生以后进行适当的治疗处理，也可以延缓其发展和控制病情。当然，首要的是预防其发生。积极消除和控制可能促发本病的危险因素是预防的重要环节。首先生活要有规律，老年人不适应过度紧张的生活节奏，应处事达观，心境开朗。饮食方面注意适当控制食量，主食和油脂类食应均应控制。多吃蔬菜，并保证一定的蛋白质，如此可以防止身体超重。但是单纯依靠少吃来控制体重也是片面的，正常体重的保持在于体内热量的收支平衡，不要有过多的热量储存。坚持必要而适当的体力锻炼并持之以恒，然而应避免暴发性运动如举重，短程速跑等剧烈运动。积极控制高血压，轻度血压高不一定用药，调整生活和工作规律即可。如果需要服药，应在医师指导下长期坚持，只凭主观感觉(如头痛、头晕等)而间断用药的方式不仅无益，反而会促使血压不稳定。吸烟增加血管的紧张性，同时还可引起血管壁本身营养不良，这些都是促使发生动脉粥样硬化的不利因素。药物治疗：从药理作用讲，没有直接针对动脉粥样硬化本身的药物，已经硬化的血管也难以再恢复柔软，下列几方面的药物具有一定延缓动脉硬化或改善血流循环的作用。
❶降血脂药。血液内脂肪物质过多是本病的重要发病条件之一。如果血脂超过正常，除去调节饮食和增加活动锻炼之外，可以适当服用降脂药，常用的有菸酸肌醇酯、冠心平（丙二脂）以及促进胆汁分泌排泄的利胆药如利胆醇和多种中草药制剂。药物降低血脂的效果多为暂时性。主要还需要依靠自我生活调节。一般来讲，肥胖人多有血脂偏高，但是瘦人也可以有高血脂现象，因为血脂增多除去饮食因素外，也有脂肪代谢失调及家族遗传等因素。
❷扩张血管药。动脉粥样硬化的致病原因是血管腔狭窄而引起重要器官组织缺血，血管扩张药可以部分的减轻供血不足现象。应在医师指导下根据病情选用，服药过多会引起头胀痛和心慌乏力等副作用。
❸抗凝药。发生粥样硬化的血管壁容易受损，导致血液粘附凝血（称血栓形成）而使血管腔进一步狭窄甚至完全闭塞，引起组织缺血甚至坏死。适当服用抗凝药（如小剂量阿斯匹林）可能有助于预防血栓的发生，但必须在医师指导下服用。动脉粥样硬化是一个缓慢发生发展的过程，多起始于青壮年，至中老年开始出现症状。防治的办法主要有自我生活调节，避免长期精神紧张，坚持体育锻炼，控制饮食，戒烟以及积极治疗高血压，降低血脂等。

动脉粥样硬化

动脉粥样硬化病变主要发生在大、中动脉的内膜。其基本特征是：
❶脂质（主要是胆固醇及其酯）沉积；
❷平滑肌细胞增殖、退行性变及坏死；
❸胶原、弹性蛋白、氨基葡聚糖 (GAGs)等在细胞间质的积聚。动脉粥样硬化引起的主要疾病有冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）和脑动脉硬化症等。原因未明。流行病学研究提示动脉粥样硬化的危险因子是高胆固醇血症、高血压、吸烟、糖尿病、应激状态、遗传易感性、缺少运动和肥胖等。
动脉粥样硬化的发生机制还不很清楚，未解决的问题还很多。血浆脂蛋白的作用、血管内膜损伤、动脉平滑肌细胞增殖、动脉壁代谢改变以及血栓形成等都是重要的机制。这些机制在动脉粥样硬化的发生、发展上可能起着协同作用。
(1) 血浆脂蛋白的作用： 在动脉粥样硬化的发生机制中，脂质学说是最早的学说之一。后来的渗入学说、滤过学说等，都与此相似。其主要根据是，高脂血症与动脉粥样硬化性病变明显相关；给动物饲以过量胆固醇时，在动脉壁上出现类似人类的动脉粥样硬化病变。近年来有关脂蛋白在动脉壁中浸润及其与平滑肌细胞相互作用的研究，给此学说提供了实验根据，并充实了新的内容。
血浆中的脂质与蛋白质按一定比例相结合，以脂蛋白的形式存在。通常根据其比重大小可分为高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)及乳糜微粒四种。前三种与动脉粥样硬化的形成具有重要作用。
LDL和VLDL具有致动脉粥样硬化作用。已经证实，动脉粥样硬化病变组织中有LDL及VLDL存在，其含量与病变的严重程度及生前血浆中LDL的含量大致呈平行关系。病变中聚集的脂质，极似血浆LDL的化学组成。
动脉内膜及中膜无毛细血管，其营养靠管腔中的血浆通过管壁而获得。在正常情况下，脂蛋白分子也能随着血浆通过血管壁，不过HDL、LDL及直径700A以下的VLDL较易通过内皮，而直径700A以上的VLDL及乳糜微粒则较难通过。当动脉内膜受到损伤时，各种脂蛋白都可大量通过。HDL能自由通过内弹力膜进入中膜，以后随淋巴液从动脉壁流出，而LDL及VLDL则容易滞留在内膜中。高脂蛋白血症(特别是LDL升高)时，不仅通过血管壁的脂蛋白分子增多，而且高脂蛋白血症本身就可损伤动脉内膜，增高内皮通透性。
外周组织细胞（包括人体主动脉的平滑肌细胞）能降解LDL。其降解产物有的被细胞利用，有的经外膜的毛细血管和淋巴系统流出。只有胆固醇不能在血管壁中进一步降解，而以胆固醇或胆固醇酯的形式聚集在细胞中，最终使细胞代谢紊乱而死亡。这在形态学上表现为泡沫细胞形成、退行性变、坏死以及脂质溢出并沉积于细胞间质中。此外，LDL还能刺激动脉平滑肌细胞的增殖。平滑肌细胞能合成并分泌GAGs、胶原、弹性蛋白等细胞间质。当细胞增殖时这些物质的合成也增加。LDL及VLDL能与动脉壁内的这些物质产生化学或物理化学反应，致使LDL及VLDL阻留于动脉壁内，促进动脉粥样硬化的进一步发展。
HDL具有保护作用。血浆HDL浓度与冠心病发生率及一些冠心病危险因子之间呈明显的负相关。其机制可能是由于HDL能清除组织中的胆固醇。此观点曾得到一些临床和离体实验结果的支持。例如遗传性α脂蛋白缺乏症患者，血浆中几乎没有HDL，体内许多组织（包括动脉壁）有胆固醇沉积。组织培养也证明，HDL的载脂蛋白能促进培养细胞中游离胆固醇的清除。近年已对HDL清除胆固醇的机制有所了解。新生的HDL呈盘状，含游离胆固醇较少，当其与富含游离胆固醇的细胞膜接触时，可以获得游离胆固醇。借助于卵磷脂-胆固醇酰基移换酶 (LCAT)的催化作用，把游离胆固醇酯化为胆固醇酯。后者离开HDL 表面，进入HDL颗粒的中心，盘状HDL遂逐渐变成球形。胆固醇酯离开表面后，便于更多的游离胆固醇被HDL摄取。HDL主要在肝内降解，而肝脏又是唯一能分解胆固醇的器官。因此HDL的作用是将外周组织（包括动脉壁）中的胆固醇运输至肝脏进行分解。此外，有些学者发现平滑肌细胞能与LDL发生表面结合，进而摄取及降解LDL，而HDL可阻止这一过程。因此，可以认为： HDL的保护作用除了将胆固醇自外周组织清除并运至肝脏进行分解外，还能抑制平滑肌细胞摄取及降解LDL。因此，在防治动脉粥样硬化中，降低血浆LDL及VLDL固然重要，而提高血浆HDL的药物及措施也值得深入研究。
(2) 动脉内膜损伤： 血浆脂质水平与动脉粥样硬化的发生、发展之间并非都呈平行关系，提示可能还有其他机制参与。动物实验反复证明： 任何方法所引起的动脉内膜损伤均可加速及加重动脉粥样硬化的形成。引起动脉内膜损伤的因素很多，如高血压、血管活性胺及肽类物质、一氧化碳、缺氧、内毒素、抗原-抗体复合物、高脂血等。这些因素引起内膜损伤或血管通透性升高的机制因损伤的性质和强度而异。损伤严重时，可致内皮细胞变性、坏死，使之脱落；较轻时，使内皮细胞收缩，形成裂隙等。损伤轻微时，只引起血管内皮通透性升高，表现为细胞吞饮囊泡的数目及体积增加，吞饮囊泡相互融合，形成运输囊泡或穿通内皮细胞的管道。血小板粘附、聚集于内膜表面，释放某些物质使血管内皮通透性升高，也是一个很重要的因素。
高血压损伤血管内膜促进动脉粥样硬化的机制可能是：
❶动脉血压升高引起机械应力异常。已证明，张力升高部位的内皮通透性升高，长期升高可引起内膜增厚；切应力增高可使内膜发生变形及肿胀，甚至糜烂。
❷血压升高可以刺激动脉壁中平滑肌细胞，使之代谢增强，肌细胞增生。内膜增厚影响氧及营养物质的弥散，可造成局部组织缺氧。
❸与高血压发生有关的肾素、血管紧张素、儿茶酚胺等可以增高血管内皮通透性。当这些体液因素达到一定浓度时，可使内皮细胞收缩，内皮细胞间的紧密连接被拉开，通透性升高。
抗原-抗体复合物亦可引起血管内膜损伤或内皮通透性升高。其可能机制系免疫复合物激活补体产生了有细胞毒性的因子，因而使内皮细胞受损。此外，免疫复合物还可激活血小板，使血小板聚集并释放血管活性胺类物质，提高血管内皮通透性。
由于主要的冠心病危险因子几乎都能损伤血管内膜，引起通透性升高，有利于大分子（脂蛋白）浸润动脉壁，因此有些学者提出血管内膜损伤是动脉粥样硬化发生的关键性第一步，并认为动脉粥样硬化就是血管壁对损伤的炎症反应，这就是损伤-应答学说。最近提出的、经过修改和发展的损伤-应答学说特别强调血小板及平滑肌细胞增殖的意义。根据此学说，如果损伤小或组织对损伤的反应减弱，则内皮屏障可以重建，病变可以消退。但若损伤持续或反复，则平滑肌细胞进一步增殖，细胞间质成分增加，脂质沉积，结果形成复杂的病变。危险因子可能通过慢性损伤，或干扰血管组织对损伤的正常反应而起作用。
根据内膜损伤在动脉粥样硬化发生中的意义，应该应用抗炎、抗血管活性胺类药物、“内皮细胞松弛剂”等防治动脉粥样硬化。在家兔已证实此类药物有抑制动脉粥样硬化发展的作用。
(3) 动脉平滑肌细胞增殖： 在动脉粥样硬化发生发展中的意义日益受到重视。许多离体及在体实验均证明，动脉粥样硬化早期已有平滑肌细胞增殖。动物饲以高胆固醇饲料，数日甚至数小时内即有平滑肌细胞的DNA合成加速，细胞分裂增加。人工损伤动脉内膜后第5～7天，即可见有平滑肌细胞向内膜移动。在1～3个月内，内膜中新增殖的平滑肌细胞最厚可达5～15层。新增殖的细胞被新形成的胶原微纤维、弹性纤维及GAGs等所包围。各种类型的内膜损伤都可引起类似反应。
已知引起平滑肌细胞增殖的因素有两种。一种是由血小板释放的性质未明的因子，但在离体和整体动物中已证明它有使平滑肌细胞增殖的强大作用。另一种是LDL，已在离体实验证实高胆固醇血清具有刺激平滑肌细胞增殖的作用，而且可能主要是LDL中所含载脂蛋白B的作用。
单株学说特别强调平滑肌细胞增殖在动脉粥样硬化发生中的作用，认为这是一种“肿瘤”性质的增殖。此学说的主张者应用黑人妇女尸检材料为依据，提出动脉粥样硬化病变系由起源于单个平滑肌细胞的一株细胞所形成，并认为可将每个病变看成是一个良性肿瘤，来源于一个细胞。此细胞系因受到病毒或化学物质的作用而发生了突变。最近还提出胆固醇的衍生物和香烟燃烧时产生的某些物质可能是诱变剂。此学说导致了以抗细胞增殖及抗肿瘤药物治疗动脉粥样硬化的实验研究。例如证明秋水仙碱等药物能抑制动脉粥样硬化的发展。不过对于斑块的肿瘤性质，还须作大量的工作才能肯定，因为也有实验材料不支持此说。
(4) 动脉壁代谢改变： 动脉粥样硬化是由多因素引起的。环境及遗传因素都可影响其发生及发展。在同样环境条件下，动脉壁对各种危险因子的反应不同，可以解释为个体或种属对诱发动脉粥样硬化诸因素敏感性有差异。这种敏感性差异的重要方面可能是通过遗传对动脉壁代谢的控制来实现的。平滑肌细胞是决定动脉壁代谢的主要细胞，所以也可以认为：遗传可能通过对平滑肌细胞结构、代谢及功能的影响而起作用。
已知动脉粥样硬化早期即有平滑肌细胞增殖、细胞间质成分增加等变化，表明病变的发展伴有需能代谢过程的增强。动脉粥样硬化血管中，葡萄糖利用增加将近2倍，脂肪酸氧化增加15倍以上，耗氧量增加约2倍。由于动脉壁无血管区的厚度接近氧在此组织中最大的弥散距离，因此很容易缺氧。动脉粥样硬化时对氧的需要量增加，更提高了其对缺氧的敏感性。缺氧及能量产生减少可影响酶及蛋白质合成、脂质清除、损伤修复等，故可促进动脉粥样硬化的发展。据此有人应用氧气疗法成功地抑制了实验性动脉粥样硬化的发展。吸烟之所以成为危险因子，与香烟燃烧中产生的一氧化碳引起的组织缺氧有关。
动脉粥样硬化的一个主要特点是动脉壁各种脂质、特别是总胆固醇含量增加，其中又以胆固醇酯浓度增高最为显著，发生最早。在病变严重的血管，胆固醇含量可增高10倍，胆固醇酯则可增高50倍。部分胆固醇酯来自血浆脂蛋白，但大部分在局部由胆固醇酯化形成。主要形成部位似为泡沫细胞。通过脂肪酰辅酶A-胆固醇酰基移换酶(AcAT)而形成。AcAT位于细胞微粒体内，最易催化胆固醇与油酸酯化成胆固醇油酸酯。动脉粥样硬化时AcAT活性可增高50倍；病变消退时，胆固醇酯化亦迅速减慢，与病变中胆固醇酯的丢失及泡沫细胞的消失相平行。
胆固醇酯在动脉壁中的浓度依赖于胆固醇酯蓄积速率（胆固醇酯自血液流入及胆固醇在局部酯化）与胆固醇酯清除速率（胆固醇酯的水解）间的平衡。一般来说，在动脉粥样硬化的发展阶段，胆固醇酯合成与水解的比值总是大于1。有些学者报道，动物对动脉粥样硬化敏感性的高低与其溶酶体中胆固醇酯的水解酶活性有关。对动脉粥样硬化最不敏感的大鼠，此酶活性最高，以下依次为豚鼠、犬、兔和猪。有人提出溶酶体内胆固醇酯水解酶相对缺乏，可造成溶酶体内胆固醇酯的蓄积。
根据上述研究结果，寻找影响AcAT活性、抑制胆固醇酯合成、促进胆固醇酯水解的药物及措施，可能具有重要意义。
动脉壁细胞间质包括GAGs、胶原及弹性蛋白等，主要由中膜平滑肌细胞合成。内皮细胞及成纤维细胞可能也参与。动脉粥样硬化时平滑肌细胞增殖，这些间质成分生成速度及含量一般也增加。其中GAGs在动脉粥样硬化发生中的作用主要在于能影响脂蛋白运出动脉壁。GAGs将脂蛋白阻留于内膜可能通过三种方式，即分子筛、空间排斥和离子结合。而最主要的可能是硫酸氨基葡聚糖与LDL、VLDL之间的离子结合。胶原、弹性蛋白与脂质也有一定的亲和力。因此，这些间质成分的增加对病变中脂质的沉积可能有作用。
(5) 血栓形成： 与此有关的因素是血液性状、血管壁状态及血流变化。这些因素在动脉粥样硬化中都已具备。例如近年来发现高脂血症、心绞痛或心肌梗死患者血液凝固性增高，纤溶活性下降和血小板功能异常。血管壁的变化即血管内膜损伤在动脉粥样硬化发生中的作用已如前述。血管损伤部位内膜下结构如胶原等暴露，有利于血小板粘附和聚集，以及随后的血栓形成。血流变化的部位一方面使动脉内皮易受损伤，另一方面凝血活性物质稀释较慢，故可促进血小板聚集及血栓形成。
血小板在动脉粥样硬化发生中是一个重要环节。在实验性血小板增多的动物，动脉粥样硬化病变比较严重，反之则病变明显减轻。这是因为一方面多种危险因子都可通过血小板起作用，另一方面血小板又可通过下列机制影响动脉粥样硬化的发生与发展。
❶增高血管内皮通透性：血小板释出的物质二磷酸腺苷、组胺、5-羟色胺、溶酶体酶以及“血管通透因子”等，多数可引起血管内皮细胞收缩，形成细胞裂隙；
❷刺激平滑肌细胞增殖；
❸促进血栓形成。
血栓源性学说是一种古老的学说。其大意是： 附壁血栓的长期存在引起机化，同时新生的内皮覆盖血栓，重建血管内皮的连续性。血栓中的血小板及白细胞等发生退行性变，结果就形成了动脉粥样硬化病变中沉积的脂蛋白。因此，动脉粥样硬化的生成本来是动脉内膜表面附着的血栓的掺入，不过由于新生内皮的覆盖，看起来好象是发生在内膜之下。近代的血栓源性学说强调了内皮损伤是始发因素，并且也特别重视血小板及其所释放的物质刺激平滑肌细胞增生的作用。实验证明，附壁血栓确被机化进入动脉壁，但这种病变主要是内膜纤维性增厚，其中含脂质甚少。在人，血小板脂质与早期动脉粥样硬化病变中的脂质组成也有明显差异。因此，血栓形成作为继发因素附着于动脉粥样硬化病变上，使管腔进一步狭窄，在引起严重临床后果方面，无疑是重要的。但目前无证据支持所有富含脂质的动脉粥样硬化病变都由血栓开始。
由于影响血栓形成的诸因素不论对动脉粥样硬化的早期或晚期发展都具有一定的影响，因此抗凝药物、促纤溶药物、干扰血小板聚集和纤维蛋白生成的药物及措施都正在深入研究中。
总之，动脉粥样硬化的发生机制虽未完全阐明，但已知有多种机制参与。高脂血症、高血压、吸烟等危险因子能直接或间接影响血管内皮通透性，使大量脂蛋白得以进入动脉内膜。动脉平滑肌细胞在受到脂蛋白分子、血小板因子等的刺激后开始增殖，并分泌较多的GAGs、弹性蛋白、胶原等细胞间质成分。而这些物质又能与浸润至动脉壁的脂蛋白相互作用，将脂蛋白部分地阻留于动脉壁。动脉内皮和平滑肌细胞的代谢特点在脂质摄入、损伤修复、脂质清除诸方面均有重要意义。这些代谢特点既受环境因素的影响，又受遗传的控制，是决定不同种属及不同个体对动脉粥样硬化敏感性的主要因素。血小板作为一个重要的中间环节，既在动脉粥样硬化发生早期起作用，又在晚期促进血栓形成，使病变继续扩大，以致堵塞管腔，产生严重的临床后果。

动脉粥样硬化

atherosclerosis

动脉粥样硬化

atherosclerosis