免疫性疾病的组织损伤机理
不同类型免疫性疾病有其特有的免疫损伤过程及表现,主要包括:
❶血管损伤,导致暂时性或可逆性血管扩张,血管通透性增加,使血浆蛋白及血细胞外溢,形成急性炎症;
❷细胞损伤或坏死,由免疫效应细胞直接杀伤(细胞毒作用)或其产物(各种淋巴因子及介质)间接引起;
❸间质损害,常因多核或单核细胞释出溶酶体酶的破坏,使间质丧失正常结构。其免疫损伤机理亦各有特点,大体概括为体液及细胞机理两个方面。
体液(主要是抗体)介导的免疫损伤 见于下列三种情况。
(1)IgE型抗体: IgE具有亲细胞(嗜碱粒细胞、肥大细胞)特性。特异性抗原与细胞上的IgE结合后,引起胞内颗粒脱出,称脱粒,并由此颗粒释放活性介质(组胺、慢反应物质、激肽、前列腺素等)及白细胞趋化因子,导致靶器官平滑肌痉挛,毛细血管扩张,通透性增加,腺体分泌增多,出现荨麻疹、哮喘,甚至过敏性休克。因此脱粒及介质释放是造成IgE抗体介导免疫损伤的直接原因,而过敏原与细胞上IgE的结合则是起始动因。脱粒及介质释放及其对靶细胞作用的整个过程都受环核苷酸的调节。环磷酸腺苷(cAMP)上升可抑制介质释放,环磷酸鸟苷(cGMP)上升则促使介质释放。因此,对IgE型哮喘病人,常用β-肾上腺能制剂及甲基黄嘌呤药物,通过提高cAMP,抑制脱粒和介质释放进行治疗。
(2) IgG、IgA、IgM与膜结合的抗体: 此类抗体直接与靶细胞(主要为血细胞和肺、肾血管基底膜结合)或与细胞表面所吸附的抗原、半抗原,以及抗原、抗体复合物结合,引起靶细胞的溶解。由细胞溶解反应引起的免疫性疾病很多,如自身免疫性溶血性贫血、同种抗体或药物引起的溶血性贫血等,其受损靶细胞为红细胞;受损靶细胞为血小板的有: 自身免疫血小板减少性紫癜、继发性自身免疫血小板减少、药物引起的免疫血小板减少、输血后紫癜、新生儿免疫紫癜等;中性粒细胞受损者为自身免疫中性粒细胞减少及药物引起自身免疫中性粒细胞减少症,此外尚有肾及肺基底膜受损时的肺出血性肾炎综合征。
膜结合抗体的免疫损伤机理:
❶激活补体,引起细胞溶解,又称依赖补体抗体介导的细胞毒作用。即当抗体与细胞表面抗原结合后,激活补体系统,当C1~C9皆参与作用时,细胞即发生溶解。
❷吞噬细胞吞噬、消化、分解。其作用方式有二: 一是吞噬细胞的调理粘连,当抗体与靶细胞表面抗原结合后,降低了表面电荷的排斥力,由抗体的Fc端与吞噬细胞的Fc受体相结合,出现细胞的调理粘连,易被吞噬细胞吞噬破坏;二是吞噬细胞的免疫粘连,当抗体与靶细胞表面的抗原结合后,激活补体产生C3b,后者与吞噬细胞上的C3b受体结合,出现细胞的免疫粘连,易被吞噬细胞吞噬破坏。
(3)抗原-抗体复合物引起的免疫损伤: 免疫复合物引起的损伤常见于:
❶感染,如细菌引起的亚急性细菌性心内膜炎并发肾炎,病毒引起的登革热出血性休克,乙肝病毒并发的肝内、外病变等;
❷外源性非感染性抗原,如食物谷蛋白引起的非热带乳糜泻,青霉素、磺胺类药物引起的血清病样反应,普鲁卡因酰胺、肼苯哒嗪引起的系统性红斑狼疮综合征;
❸自身抗原,如自身变性IgG引起的类风湿因子,核酸引起的抗核抗体等。此外,肿瘤抗原及与机体成分交叉的外源性抗原,都是形成免疫复合物的原因。此种免疫复合物不仅可以激活补体系统,产生一系列非特异介质,引起炎症反应,使组织细胞受损,并且尚可激活凝血系统、纤溶系统、激肽系统等,参与炎症反应。各系统激活后的产物尚可通过多核粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞及血小板的作用,释出胞内酶(如溶酶体酶)及非酶类生物活性介质,加剧炎症反应。
细胞介导的免疫损伤 参与的细胞有单核粒细胞、细胞毒性T细胞 (CTL)、天然杀伤细胞(NKC)及杀伤细胞(KC)等。在此仅将参与细胞毒效应的细胞加以阐述。(1)细胞毒性T细胞: 是T细胞一个功能亚群,经抗原激活后可特异地杀伤携带相应抗原的靶细胞,如同种异体细胞、肿瘤细胞、病毒或细菌感染的靶细胞,以及修饰的同基因细胞(“自身修饰抗原”)等,此反应称为特异性细胞介导的细胞毒效应。CTL是机体防御功能、免疫监视的重要机理之一,它能识别同种或异种组织移植物上主要组织相容性抗原的不同抗原决定簇,诱导移植排异反应,破坏移植物,亦能识别异变或恶变细胞上 “自身修饰”的膜抗原,进而破坏这些细胞,造成免疫损伤。CTL是参与Ⅳ型变态反应的主要细胞类型之一。
(2)天然杀伤细胞: 是一种未经预先致敏,天然具备杀伤肿瘤细胞、病毒或细菌感染细胞的能力,对骨髓、胸腺、B细胞都能进行调节的淋巴样细胞,并参与排异反应。在病人体内,NKC活性常表现异常,原发性免疫缺陷及获得免疫缺陷综合征病人的NKC活性明显降低,某些自身免疫病,如活动性多发硬化,系统性红斑狼疮病人的NKC活性也降低。此外,NKC活性与移植物抗宿主反应有关。接受骨髓移植物前患者若具有高水平NKC活性,则更易发生移植物抗宿主反应。发生急性移植物抗宿主反应者,其NKC细胞活性出现较早,反之则较迟。(3) K细胞: 是指具备杀伤靶细胞能力的淋巴细胞或巨噬细胞等,通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(AD-CC)发挥功能。K细胞发挥杀伤靶细胞功能不受生物种属限制,只需微量与靶细胞抗原相应的细胞毒抗体,就能出现ADCC活性。ADCC活性是机体内存在的天然杀伤效应之一。ADCC活性对人体具有一定生物学意义,参与机体的免疫防御,抗肿瘤,调节抗体的产生,同种排异以及导致某些自身免疫病,如小儿血型不合性溶血患者。外周血单核粒细胞的ADCC活性明显增高,且体内致敏红细胞抗体低下,无补体结合反应,故认为ADCC效应在这类疾病发病中占有重要位置。