人类白细胞A系统

人类白细胞A系统是引起强烈移植反应的人类移植抗原系统，属于人类主要组织相容性系统，已知共有5个列系的基因位点。同种器官移植排斥反应的强度决定于供、受者抗原间的差异程度。事实上，排斥反应是受者（通过免疫活性细胞）直接对抗供者移植物细胞的移植抗原，又称为组织相容性抗原的结果。动物试验证明： 各类脊椎动物的组织相容性抗原极为复杂，以小鼠为例，到1973年至少已发现有30多个移植抗原系统，都可以在不同程度上引起免疫排斥反应，但其中有的作用极为强烈，有的较为轻微。引起强烈移植反应的移植抗原称为主要组织相容性系统或组织相容性复合体，在小鼠为H-2系统；其他如H-1、H-3……只能引起微弱的排斥反应，称为次要组织相容性系统或复合体。现知其他脊椎动物的主要相容性系统如：大鼠Ag-B、兔RL-A、狗DL-A、恒河猴RhL-A、猪SL-A、黑猩猩ChL-A、豚鼠GPL-A、鸡B等，而人类则有二大类主要组织相容性系统： ABO血型系统和HLA系统 (人类白细胞A系统)。这二个系统都在同种器官移植排斥反应中起明显作用。人类的其他抗原系统则被认为作用甚轻。
人类白细胞A系统(以下简称HLA)的抗原和其他动物的移植抗原性质一样，只有个体特异性而没有组织或器官的特异性。任何一只动物为第一次同种异体移植物致敏后，对取自同一供体的第二个移植物的排斥会来的更快（二次排斥反应）。例如，在经过皮肤移植后处于致敏状态的动物，可以使取自同一供体的肝、肾的又一次移植，加速予以排斥；但对取自另一同种动物的移植物，即使仍是皮肤，不会发生加速的二次排斥。这就说明了这些移植抗原有非常明显的个体特异性而没有组织特异性，所以，取名为组织相容性抗原。
HLA抗原的研究可以追溯于本世纪五十年代。当时主要探讨中性粒细胞减少症时的白细胞抗体的作用，收效甚微。1952年Dausset在接受大量输血者的血清里发现了白细胞凝集素，并发现应用白细胞凝集素试验，如同红细胞ABO血型那样，可以把人类区分为二类白细胞类型(1954)。1958年他应用白细胞凝集素测出了第一个人体白细胞抗原（也即是人类组织相容性抗原） 命名为Mac，而Mac是从最初三个受检者名字的第一个字母凑集而成，这个Mac抗原后来改称为HLA-Mac也即是HLA-2。1963年Van Rood首先指出这个抗原系统有2个特异性抗原4a、4b，称其为双等位基因系统，随即又发现了更多的抗原6a和6b,7a、b、c和8a等抗原，现在知道这种抗原都是HLA系统的组成部分。Payne (1964年)利用多份血清证明了这个抗原系统为多等位基因系统，首次提出命名为HLA系统(包括HLA-A1、-2、-3……等)。1968年世界卫生组织将其正式命名为人类白细胞位点A或HL-A系统。1975年第六届组织相容性工作会议一致认为上述抗原系统是人类主要组织相容性复合物，并且决定将HL-A系统改称为HLA系统 (人类白细胞A系统)，这个HLA系统包括了4个系列的位点，分别命名为HLA-A(旧名LA),HLA-B(旧名4),HLA-C(旧名AJ)和HLA-D。需要指出的是HLA的A不是指英文anti-gen（抗原） 的缩写，仅仅是一个泛指的字母。1977年第七届工作会议又确认了以血清学技术测出的，位于B淋巴细胞上一组特异性与HLA-D位点相关的抗原，命名为HLA-DR。至此，HLA系统共有5个列系的基因位点。HLA系统虽首先在白细胞上发现，实际上人体所有各类细胞(红细胞、精细胞除外)上都有，但其含量不同，淋巴细胞、脾细胞较多，脑细胞次之，肾肝肺细胞较少。人的胚胎从15周起即可测出HLA抗原。
决定器官移植排斥反应的HLA抗原存在在细胞膜上，是由位于第六对常染色体短臂上的许多个连锁基因位点所控制和决定的。基因是染色体上的一段，染色体是配对的，一个来自父代，一个来自母代，性能相同的基因位在配对的染色体的对等位置上，称为等位基因；性能相同的一个或一个以上的基因称为位点，人的HLA抗原系统有5个基因位点： HLA-A,HLA-B,HLA-C,HLA-D,HLA-DR。HLA-A、-B、-C都可用血清学方法测定，叫做血清学决定的； HLA-D是用淋巴细胞混合培养法测定的，称为淋巴细胞决定的。HLA-DR与D位点密切相关，但却是血清学测定的。就整个人类来源，每一位点上的基因所控制的抗原有很多种，截止1981年已经测出的HLA-A有20个抗原，-B有42个，-C 8个，-D12个和-DR10个，共计92个。已经得到公认的抗原，用阿拉伯表示来命名，如HLA-A1、HLA-A2、HLA-B5……等； 仅由工作会议初步肯定，尚未完全公认的抗原，则加字母W，如HLA-Aw19、HLA-Bw16、HLA-Cw1、HLA-.Dw3、HLA-DRw1……等。因此，整个HLA.系统的抗原是非常复杂的。白种人查得比较清楚，但预知尚未测出的抗原还很多，尚有一定空白率。其他人种包括我国在内，距查清则更为遥远。
HLA系统抗原组合的表现型估计可达160万种以上。因此，要寻找HLA抗原完全相同的机会非常稀少。根据遗传规律，在亲属同胞中HLA的相符或接近机会远较非亲缘者为多。试以HLA-A和HLA-B位点遗传规律来加以说明。
每一个人属于A位点有2个基因，属于B位点也有2个基因。由于人的染色体是配对的，其中一半包括A、B位点各一个来自父亲，另一半来自母亲。就绝大多数情况来说来自父亲的一半和来自母亲另一半的位点是不相同的，换言之，即父代遗传的单型和母代遗传的单型是不同的，但父母与子代之间常有一个单型是相同的，而同胞之间有可能二个单型完全相同。
HLA抗原的化学结构，初步认为含有多糖和蛋白质。
临床上测定HLA-A,HLA-B主要应用淋巴细胞毒试验和补体结合试验。而白细胞凝集素试验现已不用。HLA-D配型是用淋巴细胞混合培养法，也有利用致敏淋巴细胞试验来检查HLA-D抗原群。HLA-DR则应用补体依赖性淋巴细胞毒的血清学方法。
HLA配型对临床器官移植预后的影响，究竟有多大的指导意义，尚未完全定论。但显然和移植器官的种类，供受者是否亲缘关系，受体的免疫状态等情况有关。从目前材料来看，皮肤移植、骨髓移植与HLA配型关系明显。肝移植的资料表明术后存活与HLA配型关系不大，但因数字尚少，有待进一步观察。肾移植则情况较为复杂。
HLA配型对肾移植的关系，可以归纳为：
❶从总的情况看，亲属肾移植效果较尸体肾移植为佳。如1973年11次人体肾移植登记处报道： 亲属移植肾一年存活率为74%，而尸体肾移植为45%，估计亲属肾移植效果较好与HLA配型有关；
❷亲属肾移植，HLA配型符合时效果较好，有代表性的是1974年Opelz报道：HLA配型符合215例同胞问一年存活率高达90%，而同胞间343例HLA不符者为70%。在126例同胞问移植，有一个单型不符者，一年移植肾存活率为67%，较二个单型均不符合者的59%为佳。
❸关于HLA配型对尸体肾移植的影响，曾有不同意见。但近来资料确切证实HLA配型对尸体肾移植术预后的密切关系，据欧洲移植中心统计197J～1975年3002尸体移植肾5年功能率，在HLA-A、-B完全符合者为55.6%，而有3 、4位点不相符者为39.6%，而且这种预后随着术后时间越长而越明显。上述同一资料表明移植肾术后6月，HLA-A、-B完全相符者的功能率预后较有3 、4位点不符者差距为5%，而在5年，二者差距扩大为16%。早年已有发现：在尸体肾移植中在HLA-A、-B点完全相符，但D位点不符，仍可见到急性排斥反应，而相反地只要D位点一致则预后良好。由于D位点分型需用长时间才有结果的淋巴细胞混合培养，在临床应用上存在较大困难，近年对DR位点已可用简便血清学方法鉴定。最新资料并表明HLA-DR配型对尸体肾预后重要性确实超过HLA-A、-B。据1980年Van Rood发表欧洲移植中心资料：尸体肾移植HLA-A、-B和HLA-DR全部相符时，一年移植肾功能率高达93%; 在HLA-DR相符，而HLA-A、-B有一个位点不符时，一年移植肾功能率仍高到89%; 相反地如果HLA-A、-B完全符合，而HLA-DR有一个不符时，则下降到70%，由此可见HLA-DR配型的重要意义。目前有认为Ia抗原本身就是HLA-D位点基因的产物。
临床影响同种器官移植存活的因素是多方面的。确实看到有HLA配型不合而预后良好的情况。这说明移植物的排斥可能并不单纯由HLA抗原系统决定，而对HLA系统本身，认识也在逐年深入，目前还远不完备。最近还陆续发现一些新的抗原系统，如Lewis红细胞抗原，与HLA系统无关的位于内皮细胞的抗原系统。也许还有体液免疫、输血等等因素，影响着移植物的预后，有待于继续的研究。