梅毒没有完整的自然免疫力及先天免疫力，后天免疫力也不强，可以发生重复感染。一期梅毒时病人可产生免疫力，二期梅毒时免疫力最强，晚期梅毒对入侵的梅毒螺旋体无明显反应。
梅毒病人血清中可以检测到特异性抗体，属IgG、IgM。IgG可终身存在。在动物试验中，将梅毒免疫的家兔血清转移给其他家兔时，可以获得部分免疫力。
在细胞免疫方面，用螺旋体抗体进行迟发性超敏反应，早期梅毒病人多数为阴性，而潜伏梅毒及晚期梅毒患者多数为阳性，提示细胞免疫与潜伏状态有关。三期梅毒为类似结核的肉芽肿变化，与其他细胞免疫为主的疾病，如结核等的变化非常相似。先天性梅毒的新生儿脾脏及一、二期或早期潜伏梅毒的淋巴结中，可见胸腺依赖区内的淋巴细胞减少。另外，动物试验中发现用杀死的梅毒螺旋体免疫通常不能成功，而用活的减毒螺旋体可以使动物产生免疫力。