黄连　肉桂

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【中医理论】

川黄连5钱(9g)，肉桂心5分(6g)，炼蜜为丸。又名交泰丸，首载《韩氏医道》。用于心肾不交，怔忡无寐。黄连苦寒，清心降火；肉桂辛温，蒸腾肾水，引火归元。二药相合为用，可使肾水上济于心，心火下降于肾，水火既济，火不扰神，则神安而得眠矣。

【化学研究】^［1］

1．样品制备

取黄连，加水煎煮3次，每次30min，合并水煎液，浓缩至30ml，即可。肉桂溶液的制备：取肉桂15g，用挥发油提取器提取挥发油，与煎液合并，浓缩至30ml，即可。交泰丸溶液的制备：取黄连45g，肉桂15g，用挥发油提取器提取挥发油，与煎液合并，浓缩至30ml，即可。

2．薄层分离

取黄连溶液(10mg／m1)、交泰丸溶液及盐酸小檗碱对照品溶液(0．398mg／ml)，点于同一硅胶G薄层板上，以苯—醋酸乙酯—甲醇—异丙醇—浓氨(6∶3∶1．5∶1．5∶0．5)为展开剂，置氨蒸气饱和的层析缸内展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。

取肉桂溶液，交泰丸溶液各8μl，桂皮醛对照品溶液(1．05g／ml)4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)—醋酸乙酯(85∶15)为展开剂，取出晾干，喷以二硝基苯肼乙醇试液，得较好层析图谱。

3．化学成分对比分析

3．1 盐酸小檗碱的定量分析

测定条件的选择：将薄层分离后的薄层板置薄层扫描仪上，测定盐酸小檗碱的吸收光谱，λmax=345nm，λmin=220nm，故选择其测定波长为λs=345nm，λB=220nm，采用双波长反射法锯齿形扫描，Sx=3。灵敏度=2，狭缝1．2mm×1．2mm。其回归方程为：y=A+Bx，A=7740．4，B=35964．3，r=0．9991。

可见小檗碱在0．398～1．990μg之间与积分值(A)为不通过原点的直线，故用外标两点法定量。

回收率试验：精密量取交泰丸溶液及黄连溶液(每1ml含黄连6mg)各5ml，分别精密加入盐酸小檗碱对照品1ml(0．398mg／ml)并用水稀至10ml，按上述条件进行测定，结果见表2－1－1，表2－1－2。

表2－1－1 小檗碱加样回收率试验

测定结果表明，交泰丸中黄连成分，包括小檗碱等都低于单味黄连煎液中的含量。交泰丸中小檗碱含量1．73%，黄连中小檗碱含量1．86%，其他4个峰也均低于黄连中含量，1号峰为78．63%(交泰丸／黄连)，2号峰为92．22%，4号峰97．11%，5号峰为94．63%，3号峰为小檗碱。肉桂煎液中桂皮醛含量为0．0720%，交泰丸中桂皮醛含量为0．0808%。从含量变化来看，交泰丸中抗菌消炎成分明显降低，而镇静催眠成分(桂皮醛)明显升高。这与交泰丸主治功能及药理作用相一致，利用现代观点及手段更进一步验证了前人关于中药配伍作用的科学性。

关于黄连及肉桂中成分含量发生变化的原因，可能与其共煎时生成某种新化合物有关，二者配伍的结果，使肉桂中挥发性成分损失减少，相对含量升高，而使黄连中苦寒性成分溶出减少，关于其详细机制有待进一步研究。

3．4 肉桂酸的定量分析^［15］

仪器及标准品：HP1050液相色谱仪，二极管阵列检测器，HP1050色谱工作站。乙腈为进口优级纯，肉桂酸对照品购于中国药品生物制品检定所，经面积归一化检查计算含量为98．13%(n=3)。

色谱分析条件：色谱柱YWGC₁₈(4．6mm×200mm，10μm)；检测波长280nm；柱温室温；流动相—乙腈—0．01%磷酸(27∶73)，流速－1ml·min^－1。

标准曲线：精密称取肉桂酸对照品2．24mg，加甲醇制成0．224mg·ml^－1对照品溶液。吸取对照品溶液0．02，0．05，0．1，0．2，0．3，0．5，0．6，0．8，1．0ml，甲醇分别定容于1ml容量瓶中，9种对照品溶液各20μl进样，测定峰面积，以峰面积积分值为纵坐标，肉桂酸量为横坐标，求得回归方程为Y=41370X－451，r=0．9993，线性范围为0．112～4．480μg。

精密度试验：精密吸取同一对照品溶液20μl，连续进样7次，峰面积分别为23732，23780，23890，23792，24387，23285，23645，平均峰面积为23787，RSD=1．4%。

供试品溶液的制备与测定：黄连、肉桂药材分别粉碎(过40目筛)，分别精密称取肉桂粉末2g，黄连－肉桂(1∶2)3g，黄连－肉桂(2∶2)4g，黄连－肉桂(10∶2)12g，各加水50ml，微沸30min(肉桂均为后下并微沸5min)，过滤，滤渣加水50ml，微沸20min，过滤，合并滤液。滤液再分别用醋酸乙酯萃取(40ml×4)，回收醋酸乙酯，甲醇定容至5ml容量瓶中，制得4种供试液。滤过(0．45μm)，滤液适当稀释，20μl进样。

空白对照溶液的制备与测定：精密称取黄连2g，按供试品溶液制备方法制成黄连单煎阴性对照液，与供试品溶液同时测定，说明黄连中的成分不干扰肉桂酸的测定。

供试品溶液稳定性的考察：供试品液在室温下自然放置，间隔一定时间(0，，4，8，12，24，48h)测定一次峰面积，结果为23730，23782，23888，23794，24287，23283，24150，RSD=1．25%，样品液至少在48h内稳定性良好。

回收率实验：精密称取已知含量的肉桂粉末1g(3份)，分别加入0．257mg·ml^－1的肉桂酸对照品0．2ml，按供试液方法制备，测定，计算回收率，结果见表2－1－11。

表2－1－11 肉桂酸的回收效率测定结果

样品测定：4种供试液，20μl进样，测得肉桂酸峰面积并代入回归方程，计算肉桂酸的含量，测定结果见表2－1－12。

表2－1－12 不同比例样品中肉桂酸的含量测定结果

注：n=3

【药理研究】

1．镇静作用^［2］

交泰丸按古方比例组方(3份黄连、1份肉桂)，水煎2次提取，水煎同时收集挥发油，浓缩水煎出液，最后加入提取的浓芳香水，制成相当于1．5g(原生药)／ml的提取液。黄连、肉桂按同法各制得各相当于1．5g(原生药)／ml的提取液，进行实验。

1．1 对小鼠自发活动的影响

体重18～22g，小鼠50只，雌雄各半，分5组，分别灌胃生理盐水、戊巴比妥钠、交泰丸、肉桂及黄连，30min后，于活动盒内用生理药理多用仪记录10分内小鼠的活动计数，结果对照为107±18次，戊巴比妥钠19mg／kg为8±4次，(P＜0．05)，肉桂0．3g／kg为37±20次，黄连0．9g／kg为39±19次，交泰丸1．2g／kg为 14±6次(P＜0．05)，表明交泰丸能明显减少小鼠自发活动。

1．2 对戊巴比妥钠睡眠时间的影响

小鼠40只，分4组，灌药30min后腹腔注射戊巴比妥钠35mg／kg，结果对照组睡眠时间为20±7min，肉桂、黄连分别为25±7min及30±10min，而交泰丸组为120±30min(P＜0．05)。

1．3 对戊巴比妥纳阈下催眠剂量的影响

小鼠40只分4组，灌药30min后腹腔注射戊巴比妥钠28mg／kg，记录15min内小鼠翻正反射消失1min以上的鼠数，结果对照组入睡2只，肉桂组、黄连组分别为5只及8只，而交泰组10只全部入睡(P＜0．05)。

2．抗激怒作用^［2］

实验前预选能被电击激怒之雄性小鼠，每组10对，给药后30min，在同刺激条件下(生理药理多用仪XSD－4型)观察被激怒所需时间，结果对照组为2±1s，氯丙嗪15mg／kg为42±7s(P＜0．01)，肉桂、黄连分别为8±3s，(P＜0．01)及6±2s(P＜0．05)，而交泰丸组为50±6s(P＞0．01)。

3．对家兔离体心脏冠脉流量的影响^［4］

取家兔15只，雌雄均有，随机分为3组，将家兔开胸取出心脏，从主动脉插入插管，连接通有氧气的洛氏液的灌流瓶灌流心脏，并使灌流液的温度控制在37±1℃，调节灌流面高度距离主动脉根部50cm左右，使心脏适应和稳定10min后，连续记录3次冠脉输出量和心率，取其平均值，作为正常值。然后灌流用洛氏液配制的药液，分别记录给药后的离体心脏冠脉流量和心率，结果见表2－1－13。

表2－1－13 交泰丸对家兔离体心脏冠脉每搏输出量的影响(ml，x±s)

注：用药后与用药前对比：*表示P＜0．05

从上表可看出黄连和交泰丸在用药后与用药前对比均有显著性增加每搏心输出量的作用(P＜0．05)，二者之间无差异，但二者均强于肉桂组。

4．对大鼠心电图的影响^［3］

取体重200～250g大鼠，雌雄均有，在实验前分别测心电图，选心率正常的大鼠30只，随机分为6组，分别灌服黄连提取液、肉桂提取液、交泰丸提取液，心得安混悬液及生理盐水，连续给药7d，于最后一次给药1h麻醉大鼠，再做心电图，记录正常心电图后，定标，1cm=10mV，按1U／kg给大鼠舌下静脉注射垂体后叶素，于10s内给完，连续描记自给垂体后叶素后15、30s、1、2、3、5、10min的心电图变化，比较给垂体后叶素前后的心电图的变化，结果见表2－1－14。

表2－1－14 交泰丸对大鼠心电图的影响(mv，x±s)

注：各组与生理盐水组对比：*表示P＜0．01

从上表可看出，交泰丸、心得安、黄连、肉桂可极显著地抑制ST段的抬高，与生理盐水组对比P＜0．01。交泰丸、心得安、肉桂还能显著性地抑制T波的抬高(P＜0．01)，交泰丸组与肉桂组、心得安对比无差异，但三者均强于黄连组(P＜0．05)。

5．对家兔血压的影响^［3］

取家兔12只，雌雄均有，随机均匀分为4组。给家兔耳缘静脉1g／kg的乌拉坦，麻醉后固定于手术台上，切开颈部皮肤，分离出气管，插入气管插管，分离出颈总动脉，插入内盛满肝素生理盐水的聚乙烯管，并与二道生理记录仪的血压换能器相连，稳定15～20min，然后给相应的药物，记录血压变化情况。结果见表2－1－15。

表2－1－15 交泰丸对家兔血压的影响(mmHg，x±s)

注：用药后与用药前对比：*表示P＜0．05，用药后与用药前对比：* *表示P＜0．01，用药后交泰丸与肉桂、黄连组之间对比：△表示P＜0．05

从上表可看出，黄连及大剂量交泰丸均可显著性或极显著性地降低家兔血压，一次给药在30min内可基本恢复给药前水平。大剂量组交泰丸在5～10min内的降压效果显著优于小剂量组(P＜0．01)，也优于肉桂组(P＜0．01)，优于黄连组(P＜0．05)。

6．耐缺氧试验^［3］

取小鼠50只，体重18～22g，雌雄各半，随机均匀分为5组，分别灌服黄连、肉桂、交泰丸提取液、心得安混悬液及生理盐水，连续给药7d，于最后一次给药1h后，将小鼠分别放入密闭的磨口试剂瓶中(150m1)，记录自小鼠放入到死亡的时间，结果见表2－1－16。

表2－1－16 交泰丸对小鼠常压耐缺氧的影响(x±s)

注：与生理盐水组比：* *表示P＜0．01

从上表可看出肉桂、交泰丸、心得安均可极显著性地延长小鼠在常压缺氧下的存活时间，且以交泰丸作用最好，强于肉桂组和黄连组。

7．抑菌作用^［4］

用无菌棉签各沾取实验菌，涂布于相应固体培养基表面，金葡菌用普通营养琼脂培养基，肺炎球菌、溶血性球菌用1%血营养琼脂培养基，然后用无菌打孔器(外径6mm)在平板上均匀打四个孔洞，分别加入交泰丸提取液，黄连提取液，肉桂提取液及无菌生理盐水各0．1ml，同时平行做3份实验，37℃培养24h，用直尺量取抑菌圈直径，取平行3个结果的平均值，结果见表2－1－17。

表2－1－17 交泰丸及其拆方体外对细菌生长的影响(抑菌圈直径，mm)

交泰丸提取液、黄连提取液体外对金葡菌均有明显抑杀作用，属高效，肉桂提取液及体外对金葡菌属于中效，对肺炎双球菌、激性链球菌属于低效。以交泰丸作用为强，交泰丸作用明显优于肉桂，稍高于黄连。

【毒理研究】

实验药液制备同前。取18～22g小鼠50只，雌雄各半，随机均匀分为5组，实验前小鼠禁食(不禁水)12h，分别给各组动物灌服交泰丸提取液(公比为0．8)0．08ml／10g、0．1／10g、0．125ml／10g、0．156ml／10g、0．195ml／10g，灌药后给动物以正常饮食，连续观察7d，随时清出死亡小鼠，并记录死亡动物数，然后对死亡动物进行解剖。结果为动物给药后20min左右即呈明显镇静状，少动不活泼，死亡在给药3h左右，第2d仍有个别动物死亡，－般动物在给药后1h左右不死者多渐恢复正常活动。死亡的动物解剖见胃内残留有部分药液，但无明显的肝、心、脾、肺、肾、胃、肠肉眼可见的异常。第7d未死亡小鼠，称重，可见小鼠体重略有增加，称重后解剖未有肉眼可见的肝、心、脾、肺、肾、胃、肠的异常。按机率单位法计算交泰丸提取液、黄连提取液、肉桂提取液的LD₅₀，见表2－1－18，表2－1－19，表2－1－20^［5］。

表2－1－18 交泰丸提取液LD₅₀计算表

LD₅₀=15．85g／kg，LD₅₀的95%可信区间为(13．61～18．45)g／kg

表2－1－19 黄连提取液LD₅₀计算表

LD₅₀=8．91g／kg，LD₅₀的95%可信区间为(8．02～9．12)g／kg

表2－1－20 肉桂提取液LD₅₀计算表

LD₅₀=16．98g／kg，LD₅₀的95%可信区间为(14．79～19．50)g／kg

【临床应用】

1．治疗失眠

张氏报道用古方交泰丸胶囊治疗失眠，每小时服交泰丸胶囊2粒，连续服药7d，用药期间停用其他中西安眠药，共治疗失眠症149例，总有效132例(88．51%)，其中临床控制47例(31．54%)，显效47例(31．54)，有效38例(25．5%)，无效17例(11．40%)，显效以上为63．08%；按中医分型来分析，交泰丸胶囊治疗心肾不交证者58例，阴虚火旺者30例，兼症不明显者36例，总有效率为88．59%，心肾不交型有效率56．89%，阴虚火旺型有效率86．66%，其他有效率86．10%。交泰丸对中医各型疗效间无显著性差异^［6］。

本方用黄连清心泻火以制偏亢之心阳，用肉桂温补下元以扶不足之肾阳，心火不炽则心阳自能下降，肾阳得扶则肾水上承自有动力。水火既济交泰之象遂成，夜寐不宁等症便可自除^［7］。

2．治疗室性早搏

张氏报道用交泰丸加味治疗室性早搏68例，7d为1疗程，服1～2个疗程，结果听诊3～5min早搏消失，心电图示早搏消失，随访1年，早搏未再出现者，共50例，其中冠心病室性早搏22例，高血压心脏病室性早搏12例，风湿性心脏病室性早搏14例，病毒性心肌炎室性早搏2例；频发室性早搏47例，偶发室性早搏3例。听诊3～5min早搏偶而出现1次，心电图示早搏偶而出现＜1次／min者，计14例，其中冠心病室性早搏4例，风湿性心脏病室性早搏2例，高血压心脏病室性早搏4例，病毒性心肌炎室性早搏4例；频发室性早搏11例，偶发室性早搏3例；无效者4例，其中风湿性心脏病室性早搏2例，病毒性心肌炎室性早搏2例；频发室性早搏4例，总有效率94%，疗程最长1个月，最短7d，平均16d^［8］。

3．治疗慢性胃炎

用交泰丸加味(川连、肉桂、甘草各3g，水煎分3次于饭前0．5h服，一般不作加减)，治疗60例慢性胃炎，经1～2个疗程。60例中，治愈(临床症状消失，胃镜复查活动性炎症消失，半年内未复发)19例；显效(临床症状消失，胃镜复查活动性炎症基本消失，半年内复发1～2次)32例；有效(临床症状好转，胃镜检查活动性炎症有所减轻)7例；无效(症状及胃镜检查未见明显好转)2例。总有效率达95．2%^［9］。

4．治疗老年性镜面舌

用交泰丸加味治疗老年性镜面舌，17例患者均为门诊女性病人，年龄在50～70岁之间，病程最短60d，最长3a。其只合并裂纹舌3例，合并高血压者5例。所有患者均以口干舌燥为主要症状，或伴有头昏耳鸣，心烦不眠，纳差乏味，腰膝酸软，舌质淡红，无苔、脉细、数、弱。本组病例均以补肾健脾，交通心肾为治法。用交泰丸加味治疗老年性镜面舌。治疗方法为2次／d，1丸／次，淡盐水送下，合并高血压等可对症治疗。疗效标准为治愈：口干舌燥等临床症状均消失。有效：口干舌燥减轻，其他症状部分消失。无效：用药后症状无改变。17例病人用药后临床症状均全部消失。其中服药30d以内的10例，60d以内的5例，60d以上的2例，平均用药时间36d^［10］。

5．治疗尿频症

王氏报道桂枝加龙骨、牡蛎合交泰丸治疗尿频症36例，经用10～20剂后，27例痊愈(小便次数如正常人，1年内未再发作)，5例好转(小便次数减少，接近正常，或愈后1年内再发)，4例无效(治疗前后病症无明显好转)。在痊愈病例中，1年后继续随访，有6例复发，再用本方治疗，4例获愈，1年好转，1例无效^［11］。

6．其他

陆氏报道用交泰丸加味或黄连、肉桂以不同剂量配伍治疗小儿腹泻、遗尿、疳积均获良效^［12］。

高氏报道用水陆二仙胶囊和交泰丸加龙骨牡蛎治疗1例房后软瘫综合征具有较好疗效。用该方剂治疗障碍性贫血也有效果^［13］。

方氏报道交泰丸也可治疗慢性胃炎、偏头痛、复发性口腔炎也具有较好作用^［14］。

【参考文献】：

1 梁生旺，赵玉梅，安新宗，等．交泰丸的化学成分研究．河南中医药学刊，1994；(增刊)：4

2 苗明三，许风云，李新华，等．交泰丸对中枢神经系统的影响．中药药理与临床，1991；7(1)：20

3 许风云，孙曙光，苗明三，等．交泰丸对心血管系统的影响．河南中医，1992；12(6)：16

4 苗明三，李勋民，彭传真．交泰丸及其拆方体外抑菌作用．中国中医药科技，1998；5(增刊)：25

5 孙曙光．交泰丸及其拆方的急性毒性研究．中国中医药科技，1998；5(增刊)：12

6 张坤瑞．交泰丸治疗失眠症149例．实验中医药杂志，1994；(4)：12

7 曾庆成．交泰丸治疗心肾不交病痉浅识．湖北中医杂志，1999；21(7：325

8 张文华．交泰丸加味治疗室性早搏68例．广西中医药，1999；21(7)：735

9 方红，楼建华．交泰丸加味治疗慢性胃炎60例．四川中医，1997；15(11)：34

10 程静，朱同萱．加味交泰丸治疗老年性镜面舌17例临床观察．时珍国药研究，1998；9(1)：18

11 王景福．桂枝加龙骨牡蛎汤合交泰丸治疗尿频症36例．浙江中医杂志，1995；(2)：61

12 陆明华．姜鹤轩儿科妙用交泰丸验案．贵阳中医学院学报，1996；18(2)：10

13 高辉．水陆二仙胶和交泰丸和龙骨牡蛎治愈1例房后软瘫综合症．陕西中医函授，1996；(1)：48

14 方红．交泰丸新用．新中医，1996；(10)：52

15 徐艳春，魏璐雪，王亚丽．高效液相法测定黄连配伍肉桂后肉桂酸的含量．中国中药杂志，2001；26(1)：48

16 周洪雷，魏璐雪，杨东辉．高级毛细管电泳制定黄连、肉桂配伍前后黄连主要生物碱的含量．中国中药杂志，1999；24(5)：308