遗传性蛋白质病hereditary protein diseases

系由于某种蛋白质的基因发生突变而致该种蛋白质出现量与质的变化引起的一类疾病。此类疾病属于分子病。先后已发现血红蛋白病、免疫球蛋白病、补体缺乏病、凝血因子缺乏病、血浆运输蛋白缺乏病等多种类型。其中每一类又包含许多种疾病，如血红蛋白异常性疾病就有300多种。遗传性蛋白质病在人类先天性疾病中占有重要位置，加强其研究与防治有重要意义。

遗传性蛋白质病

遗传性蛋白质病是由于遗传引起的某些蛋白质缺乏或结构异常而导致的疾病。人体内的蛋白质远比酶为多，但对于遗传性蛋白质病的认识却比遗传性酶病为少。报道较多的是血红蛋白病、免疫球蛋白病、补体缺乏病、凝血因子缺乏病、血浆运输蛋白质缺乏病及其他蛋白质缺乏病。今以血红蛋白病示例略加论述。
正常成人的血红蛋白(Hb)有三种，它们的缩写、血中相对含量及肽链组成分别为：
HbA: 95～98%,α2β2
HbA2: 2～3%,α2δ2
HbF: 1%±,α2γ2
三种血红蛋白有一共有的α链，由141个氨基酸组成，其基因位于第16对染色体上；β、δ、γ链均由146个氨基酸组成，其基因相互连锁，位于第11对染色体上。在正常成年人，α、β和δ基因均开放，而γ基因则基本上处于关闭状态，故HbF合成不会太多。
从分子遗传学角度考虑，按照血红蛋白基因缺陷的性质，可以把血红蛋白病分为三类：
(1)珠蛋白结构基因变异，导致珠蛋白肽链中氨基酸组成异常。这种异常血红蛋白已鉴定出300多种。这种变异可见于四种肽链中的任何一种，但以α链和β链发生变异者多见。珠蛋白链的结构变异有多种形式： 有单一氨基酸被置换者，有双氨基酸被置换者，有三个氨基酸被置换者，有中间氨基酸缺失者，有氨基酸插入者，有肽链延长者，有肽链缩短者，有不同肽链融合者，还有四聚体者，等等。在这些异常血红蛋白中，有的至今未见任何临床征象，有的则有病理学意义，可分别引起溶血性贫血、紫绀、红细胞增多，胎儿水肿等。
(2) 珠蛋白结构基因缺失，相应的珠蛋白链不能合成，结果肽链合成不平衡。 α地中海贫血、 δβ地中海贫血、遗传性胎儿血红蛋白持续存在综合征等都是这类缺陷。现已证实，每个二倍体细胞共有4个α珠蛋白基因。如果缺失全部4个α基因，就产生Hb Bart胎儿水肿综合征；缺失3个，出现HbH病；缺失2个，称为α地中海贫血1，亦称标准型地中海贫血；缺失1个，则称α地中海贫血2，亦称静止型地中海贫血。HbA、HbA2、HbF均含有α链，故当α链缺乏时，三种Hb的合成均受影响。在胎儿期，未与α链结合的γ链聚合成γ4，此即Hb Bart症。这种Hb对氧的亲和力高，当胎儿在子宫内发育到28～34周时，因缺氧出现严重水肿而致死。婴儿出生后，γ链的合成迅速减少，而代之以β链，未与α链结合的β链聚合成β4，此即HbH。HbH也具有较高氧亲和力，并含有较多的-SH基，氧化后导致β4解离为游离的β链。它在红细胞内沉积，使膜受损，出现溶血性贫血。最近又发现了α基因有缺陷而并无缺失的非缺失型α地中海贫血，特别是HbH病如此，即病人症状如缺失型HbH病一样严重，而仅缺失2个α基因。
(3) 结构基因间或结构基因内的插入顺序变异。有些β地中海贫血病人的β珠蛋白基因并不缺失，也无氨基酸酰化、tRNA、核糖体功能的异常，只是β链的mRNA减少，因而翻译的血红蛋白β链数量减少。近已证实，这是由于影响基因功能的插入顺序发生异常所致。由于β链缺乏，HbA减少，红细胞中血红蛋白主要是HbF。另由于α链相对增多，未与β、γ或δ结合的α链可以单独存在，也聚合成二体、三体或四体。未结合的α链很不稳定，容易沉淀，导致贫血。