肿瘤的药物治疗

用药物治疗癌瘤已有悠久历史，但作为较系统的学科是从本世纪四十年代逐步形成的。从四十年代到七十年代，抗癌药物的发展十分迅速，并取得不少成绩。现已有40多种药物应用于临床(表1)，以药物为主可治愈的癌有以下几种(表2)，药物在癌的综合治疗中也发挥越来越大的作用。
肿瘤药物治疗的历史可分为三个阶段。1960年前为第一阶段，主要靠经验式的研究方法发展单一药物的化疗；建立临床评价抗癌新药疗效及毒性的标准；对白血病、恶性淋巴瘤获得较有效的结果，但对晚期实体瘤的效果仍很差。从1960～1970年可为第二阶段，药物作用原理特别是细胞动力学应用于临床化疗获得成绩； 药物代谢动力学的概念介绍到肿瘤化疗工作中；临床上发展了对照、随机分组的评价研究；建立了药物研究方案和评价标准；扩大了临床化疗的实验基础；白血病、淋巴瘤的治疗取得了更好成绩；一些脏器实体肿瘤的治疗也取得进展，并开始探讨综合化疗。从1970年到现在是第三阶段，综合疗法取得成就，推进了肿瘤外科、放疗和化疗三者之间的合作；化疗作为辅助疗法获得较好结果，并注意观察长期治疗的功效和毒性。此外，还开展了肿瘤免疫疗法与化疗合用的研究工作。

表1 临床抗癌药物的发展情况

四十年代	氮芥(HN2) 氨喋呤，甲氨喋呤(MTX) 秋水仙碱 己烯雌酚，雌激素，睾丸酮
五十年代	马利兰，苯丁酸氮芥(CB1348) 溶肉瘤素，噻替哌，环磷酰胺，放线菌素C、D、 K，自力霉索 6-巯基嘌呤(6-MP)，氟脲嘧啶(5-Fu) 长春碱，秋水仙胺 可的松，强的松
六十年代	氮甲(N-甲酰溶肉瘤素)，甲氧芳芥(3P)，消瘤 芥(AT-1258)，抗瘤氨酸(合14)，亚胺醌(A- 139)，三溴卫矛醇(DBD)，甲基苄肼(PCB), 柔红霉素(DRN)，博莱霉素(BLM)，链黑霉 素(STN)，阿霉素(ADM) 羟基脲(HU)，阿糖胞苷(Ara-C)，氮烯咪胺 (DTIC)，门冬酰胺酶(ASP) 硫鸟嘌呤(6-TG) 长春新碱(VCR) 抗癌锑(Sb-71)

（续表）

七十年代	亚硝脲氮芥(BCNU)，环己亚硝脲(CCNU) 甲环亚硝脲(MeCCNU) 顺氯氨铂(PDD) 丙亚胺(IORF159) 嘧啶苯芥(合520) 链脲霉素(streptozotocin) 环胞苷(cyclocytioline) 喜树碱，羟基喜树碱(hydroxy cam ptothe- cin) 三尖杉酯碱(harringtonine) 表鬼臼毒(Vm26) 二甲睾酮(calusterone) 泰洛龙(tilorone) 左旋咪唑(levamisole)

表2 用抗癌药物可治愈的肿瘤

肿 瘤	疗效(治愈率%)
绒膜癌和恶性葡萄胎 伯基特(Burkitt)淋巴瘤 何杰金病 急性淋巴性白血病 睾丸精原细胞瘤 肾胚细胞瘤	70 50 40～70 30～60 40～50 30～40

目前，尽管药物能治愈的肿瘤尚为数不多，但用药物作为辅助治疗的手段以及缓解晚期患者的病情，已越来越占重要地位。所以继续提高药物疗效，从减状转向根治实属客观的迫切要求。药物治疗中应强调以下几个原则：
❶对药物敏感的肿瘤，应尽早使用药物。因临床上瘤块明显时，瘤细胞已超过10⁹，晚期肿瘤的细胞数更多。由于自身生长反馈原因，大量瘤细胞将转入休止期(G₀期)，对药物敏感性降低，且由于瘤块局部血供不良，药物更难发挥作用。早期用药可减少产生耐药性，且机体抵抗力较强，免疫防卫机能还可进一步杀灭瘤细胞，从而提高疗效。反之，免疫功能若丧失殆尽，则药物亦难于奏功。
❷要恰当地制定用药方案。针对不同病情，选择周期特异性或非特异性药物，运用大剂量冲击，间隔中量脉冲治疗；抑或小剂量长期连续给药，要根据肿瘤的发展速度和类型，机体副作用的表现，药物的特点等因素，全面考虑，权衡得失。
❸多药合用的效果胜于单一药物。几种药物联合使用时肿瘤细胞杀伤的效果增强，使瘤细胞不易恢复或产生耐药性，可弥补一种药物选择性不高的缺点，同时可避免一些毒副反应的出现或加重。在多学科的协作下，应对药物的疗效以及与其他疗法的综合使用等深入研究，此外，继续寻找高效、低毒、选择性强的抗癌药则更属必要。
抗癌药物治疗的适应证 抗癌药物的疗效，依不同癌瘤的生物行为及其对抗癌药的敏感性而定。化疗的适应证如下：
❶抗癌药物可完全控制或治愈的疾病，如白血病。
❷抗癌药物已成为综合治疗的重要组成部分，如对恶性淋巴瘤（包括伯基特淋巴瘤）、绒膜瘤、精原细胞瘤、尤文肉瘤、肺小细胞癌等。
❸在综合治疗中用抗癌药物控制远处转移，已明显提高疗效者，如肾胚细胞瘤、胚胎性横纹肌肉瘤等。
❹辅助治疗。作为术前辅助治疗，以减少局部复发和远处转移，如动脉插管化疗治疗较晚期头颈部癌、乳腺癌、黑色素瘤、骨肉瘤等。或作为内分泌调节的辅助治疗，如用性激素治疗乳腺癌和前列腺癌。
❺姑息性治疗。用以减轻症状，如用化疗缓解上腔静脉综合征，用肾上腺皮质激素配合全脑照射缓解脑转移症状。用以控制各体腔的癌性积液。
❻局部外敷抗癌药治疗皮肤多病灶癌瘤，如着色性干皮病和蕈样霉菌病的多发癌灶和癌前病变。
抗癌药物治疗的禁忌证 因抗癌药物作用的选择性不够强和毒性反应较大，故需注意下述禁忌证：
❶全身衰竭、严重贫血或恶病质者。
❷骨髓功能储备低下，曾用大面积放疗或多疗程化疗，而白细胞低于3,000～3,500/mm3、血小板低于8万/mm3者。
❸主要脏器如心、肺、肝、肾功能明显减退者，尤其是肾功能障碍为大剂量甲氨喋呤和顺氯氨铂的禁忌证； 明显肝功能障碍或黄疸是应用甲氨喋呤和阿霉素的禁忌证，但如必须使用，应减低其剂量；器质性心脏病或心律紊乱是使用抗癌锑(Sb-71)、柔红霉素和阿霉素的禁忌证； 肺功能明显减退者禁用博莱霉素。
❹有严重感染、高热或明显肾上腺皮质功能不全者。
❺严重的口腔溃疡或腹泻每日超过四、五次者。局部用药或腔内用药的禁忌证可适当放宽。
联合化疗 系根据药物的药理作用、细胞动力学和临床疗效，选择几种药物，设计合理的用药方案，发挥药物的协同作用，从而减少耐药性和提高疗效。联合化疗的应用原则为：
❶根据药物的生化药理特性，选择作用于不同代谢途径的药物以发挥其协同作用。其作用方式可有： 两种药物对同一代谢物生化途径的不同阶段起抑制作用的序贯抑制； 两种药物同时抑制同一代谢物的不同途径的协同抑制；和一种药物直接抑制聚合大分子，而另一种药物则抑制其前体的互补抑制。
❷按照细胞动力学原理可选择细胞周期非特异性和特异性药物的联合应用，或联合应用作用于不同细胞周期的几种药物。几种药物可同时或顺序应用。如可先用细胞周期非特异性药物，大量杀灭处于非增殖周期的瘤细胞，然后用周期特异性药物杀灭增殖的瘤细胞。或者，先用能将细胞阻断在细胞增殖中某一期的药物，如长春新碱可将细胞阻断于有丝分裂期，而使部分细胞同步化，更多细胞进入周期；然后再用细胞周期特异性药物，有效地杀灭处于增殖周期的瘤细胞。
❸联合化疗选用的药物应是在单一用药时有肯定疗效的，还要选择不同毒性作用的药物，以便能采用每个药物的最大耐受剂量且避免副作用的重迭。在同类药物中应选用毒性最小的药物。如两个药物有相同的副作用，但出现时间不同，仍可考虑联合应用。
联合化疗时，为达到充分发挥药物的协同作用，减少副作用的重迭和对机体免疫功能的抑制，还需要结合药物的剂量比例、给药的间隔和疗程来拟订合理的联合化疗方案。用药过程中，还需预防和治疗药物的毒性反应，并结合患者的耐受情况，适当调整给药计划。目前已有一些取得较好疗效的联合用药方案，如MOPP(氮芥、长春新碱、甲基苄肼、强的松)、POMP (6-MP、长春新碱、甲氨喋呤、强的松)、COAP(环磷酰胺、长春新碱、阿糖胞苷、强的松)等，值得参考。