肾移植与内科

同种异体肾移植是治疗晚期肾功能衰竭的有效方法，自1954年在同卵双生子中肾移植成功以来，已在国内外开展应用。由于组织配型技术的发展和免疫抑制药物的改进，成功率日渐提高，不少患者接受肾移植后可正常生活和工作。目前肾移植手术有同种异体肾移植和自体肾移植两种。前者是由近亲如兄弟、姊妹或父母供给活体肾脏，或由志愿者、尸体供肾。后者适用于肾血管有病变以致一侧肾功能丧失或发生高血压的患者，方法是将病侧肾摘下，切除有病变的血管，然后移植于能够恢复血流的部位，以解除高血压及改善该肾功能。本条仅讨论同种异体肾移植中的内科问题。
受肾者的选择 原则上任何肾脏疾病引起不可逆转的肾功能衰竭均可考虑肾移植治疗，但患者本身健康情况是否胜任手术及术后的治疗，则需进行选择。一般其它脏器如心、肺、肝等应无严重病变，能耐受长期免疫抑制治疗，当肾脏病变（不论原发或继发）活动性基本静止后，均可进行肾移植。患者年龄以18～50岁最为合适，但任何年龄均可移植； 其膀胱和下尿路解剖及功能则应正常。
供肾者的选择
❶活体供肾者的条件是： 最好由近亲自愿供肾； 年龄以18～55岁最适宜；身体健康； 乙型肝炎表面抗原测定阴性； 肾动脉和静脉及尿路放射线造影均无异常。
❷尸体肾的条件是： 无其它全身性疾病 (颅脑外伤、脑血管急性病变除外); 年龄以18～55岁为适应； 临床死亡时间最多不能超过60min。
供肾者免疫学选择 选择良好组织配型为肾移植成功与否的重要条件，配型不良者受肾后排异反应多且剧烈，存活率低，根据当地条件和肾移植前能取得的准备时间，可适当选用下列检查：
❶血型鉴定： 血型相同，或符合ABO血型输血原则的异型才可移植。
❷淋巴细胞毒抗体（交叉配合）试验： 目的是检测受者血清中有无预先存在的抗供者淋巴细胞的抗体，若有此抗体存在，不宜接受，以免发生超急性排异反应，要求淋巴细胞的死亡数在10%以内。
❸混合淋巴细胞培养试验： 是选择供体和预测肾移植临床效果的有效方法。当供者和受者的淋巴细胞在体外共同孵育时，能因组织抗原型的不同而相互刺激，使淋巴细胞转化为母细胞。供者和受者组织相容性愈差，母细胞的转化率也就愈高。国外一般挑选转化率在10%以内为合格，若转化率在20%以上，则术后发生排异反应频繁，程度严重。本试验的缺点是检查时间长，对尸体供肾者无法预先测定。
❹人体白细胞抗原(HLA)血清学定型： 是选择近亲尸体供肾的一项重要组织相容性检查，目前国际上已知HLA抗原有5个位点，共92个抗原，其中A、B和Dr位点最重要，每个人在A、B位点上各有一对抗原，每对中的一个抗原由父亲，另一个由母亲遗传而来，因此父和母的HLA抗原与其子女的HLA抗原种类有一半是相同的，而在兄弟姐妹同胞中则可能各有1/4的机会找到4个完全相同和完全不同的HLA抗原，如由4个抗原完全相同的兄弟（姊妹）供肾，则二年存活率可高达95%。若只有1～2个抗原相同者，则长期存活率显著降低。现认为DR位点血清定型较A、B位点配型更为可靠。
肾移植禁忌证
❶急进型或抗肾小球基膜抗体阳性的肾小球肾炎，而且尚有活动性者，移植后易发生移植肾肾炎；
❷由全身性疾病引起的肾脏疾病，如结节性多动脉炎等，但目前对系统性红斑狼疮和糖尿病肾病患者施行肾移植已有获得长期存活的报道，故已不列为绝对禁忌症；
❸对免疫抑制剂治疗有禁忌者；
❹肾肿瘤已转移者；
❺妊娠；
❻有活动性结核、肝炎、肾盂肾炎及顽固的消化性溃疡等应先进行医治，俟病情稳定然后移植。术前准备 包括充分血液透析，纠正贫血，控制感染和保持心血管功能状态，使患者能安全渡过手术和术后早期阶段。
术后早期处理 多尿患者注意及时补充水、电解质和纠正酸中毒，如有急性移植肾功能衰竭，则应按指征进行血液透析。应严格消毒隔离措施，尽早拔除导尿管和引流管。此外，为减少急性排异反应，须用预防性免疫抑制剂，但用药种类和剂量等各家并未统一。一般亲属肾移植使用剂量较小，尸体肾剂量较大，多数采用下述方案：
❶硫唑嘌呤： 术前1日起，每日3mg/kg口服，术后根据血白细胞计数和下降速度以及肝功能损害等调节用量，一般维持量为1～2mg/kg；若肝功能损害显著，应改用环磷酰胺，每日1～3mg/kg。
❷糖皮质激素： 可抑制或减弱排异反应，从而提高移植肾存活率，剂量多数主张手术当天静脉滴入甲基强的松龙1g (或琥珀酸氢化考的松2000～3000mg)，第2、3天减半量，第4天起改用强的松或强的松龙1～1.5mg/kg口服。由于激素易引起副反应及感染，后者又可激发排异反应，因此激素的剂量应适当，避免过多。一般同卵双生子供肾可不用激素及免疫抑制剂，亲属供肾所需剂量较小，尸体肾尤其是配型较差者常用较大剂量。尸体肾移植一般根据排异反应次数多寡及强烈程度，2～3个月后强的松用量可减至每日20～60mg，以后再酌情减量。亦有主张开始就口服强的松龙治疗者。
❸移植肾局部放射线照射：应在术后1日开始，每日或隔日一次，共3～4次，每次150rad，对其抑制排异反应的效果有不同意见。
❹抗淋巴球蛋白：有人认为使用本药可提高移植肾存活率。
移植后排异反应 患者的淋巴细胞能识别移植肾组织中的外来HLA抗原，当其受到后者的刺激后，很快会被致敏，对移植肾组织产生一系列特异性免疫反应，即为排异反应。在排异反应中细胞免疫及体液免疫系统均可发生重要作用，导致移植肾组织破坏，功能丧失和全身反应。按排异反应的类型可分：
超急性排异反应 此为体液免疫反应。发生于移植肾血液循环恢复后，即刻或几小时到1～2d内。发生的原因主要有ABO血型不相容或受者在移植前体内已预先存在对移植肾组织的特异抗体。接受肾移植后，这些抗体与相应的肾抗原结合，激活补体系统，造成肾血管内皮细胞损害，同时大量中性粒细胞和血小板积聚，在肾小动脉内形成血栓，肾皮质供血量减少，肾组织变软，肾表面色泽暗紫，呈斑点状坏死。临床表现为肾循环恢复后即无尿或开始有尿，但不久即无尿。一般以立即摘除移植肾为宜，选用ABO血型相容及淋巴细胞毒交叉试验阴性的供肾者，可减少此种排异反应。
急性排异反应 主要为细胞免疫反应，—般多发生在术后7～60 d。组织配型差者常较早发生，病理表现为肾间质水肿和不同程度的免疫活性细胞浸润； 有时中、小动脉血管壁有免疫蛋白沉积，此外，急性排异反应亦有发生在慢性排异反应基础上。临床表现多种多样，一般起病较急，体温和血压升高、乏力、腹胀、烦燥、移植肾疼痛、变硬、肿大伴压痛、尿量排出显著减少，血肌酐及尿素氮增高，内生肌酐清除率降低，重者可有肾皮质坏死，尿蛋白和红、白细胞增多，血白细胞增高或减少，淋巴及嗜酸粒细胞增多等，但每次排异反应的临床表现并不一致，不同阶段也可有不同的表现。
加速性（暴发性）排异反应亦为体液免疫反应，临床表现高热，显著少尿或无尿、血尿，肾肿胀，质变硬和肾功能迅速发展为不可逆损害，对治疗反应差。
诊断主要依据临床表现，综合实验室和免疫学检查.有参考价值的实验室指标有活性或总T细胞花环形成试验和周围血淋巴细胞氚胸腺嘧 啶核苷渗入量数值增高，放射性核素肾图显示移植肾血流和分泌功能减退，C段下降缓慢和膀胱与肾区放射性比例下降； 尿纤维蛋白降解产物增多，镜检尿中有肾小管上皮细胞增多和尿溶菌酶增高等。在鉴别诊断上，要与各种感染相区别，若将感染误诊为排异反应，或在两者并存时仅考虑排异反应而仅给予抗排异反应的治疗，必然会加重感染。其它应排除外科并发症如尿瘘，输尿管阻塞，肾动脉狭窄所致移植肾功能减退等。对疑难病例可施行移植肾活体组织检查或移植肾动脉造影等协助诊断。
急性排异反应的处理： 一般选用甲基强的松龙1g或琥珀酸氢化可的松1～3g静脉滴注，每日一次，共2～3d，个别用5 d，剂量多少依据排异反应出现的早晚、程度和治疗反应而增减，原则上短期内终止治疗。排异反应严重或治疗后尿量不增多，血白细胞计数正常者，可加用环磷酰胺0.2～0.4g静脉注射一次及每日肝素100mg静脉滴注共5～14d或加用尿激酶1～4万u，分次静脉注射，并严密观察出血倾向。经上述治疗无效，持续少尿和血肌酐上升，应寻找原因，必要时血液透析。对暴发性排异治疗无效者应早日摘除移植肾。并发细菌感染应同时采用抗感染与抗排异洽疗，力争迅速控制感染。
慢性排异反应 存活半年以上移植肾功能正常然后才出现者，肾活体组织检查可发现典型慢性排异反应的病理形态，如血管内皮细胞和小动脉中层增生和增厚，以至血管腔进行性狭窄甚至闭塞，肾小球基膜增厚，局灶硬化等。此外，间质纤维化亦较为常见。慢性排异反匣可无症状及肾功能正常，此时动态测定移植肾血流量可发现异常； 部分病人表现为蛋白尿、血压升高、移植肾体积变小和轻、中度氮质血症和血红蛋白再度下降等；治疗上无良好方法，对长期存活已有肾功能损害的病人，如在短期内出现肾功能明显减退，并不一定是移植肾损毁的最终结局，而可能是急性排异反应重迭发生，及时治疗常使移植肾功能逐渐恢复至原来水平。
摘除移植肾的适应证 一般认为移植术后头两个月内，如发生两次以上的严重排异反应，应摘除移植肾，待机作再次移植。但对排异反应治疗有效者摘肾应慎重，遇到下列情况，虚不失时机地摘肾： 超急性排异反应频繁发作，难以控制的严重排异反应伴不可逆肾功能损害； 移植肾破裂出血及肾动脉干或主支血栓形成。
肾移植后并发证 除外科并发证外，免疫抑制剂治疗引起致死者占肾移植病死率半数以上，防治这些并发症可显著提高存活率。
(1) 血液系统并发证：硫唑嘌呤常引起血白细胞减少，停药后3～10d就可恢复正常，少数病人可出现急性骨髓造血功能障碍，并迅速诱发败血症或急性排异反应，病死率高。在治疗过程中应注意术后头两周剂量不宜超过3mg/kg，维持量为1～2mg/kg；当血白细胞计数低于3,000～3,500或下降速度快者，应减量或停药；对原有肝脏疾患或既往对免疫抑制剂耐受较差者应适当减量； 对硫唑嘌呤副作用大的病人应改用环磷酰胺； 避免与环磷酰胺或可引起血白细胞减少的药物联合使用； 在肾功能损害或严重感染时酌情减量； 在治疗上当出现急性粒细胞减少时除停用硫唑嘌呤外，应严格施行消毒隔离，注意口腔护理，必要时输新鲜全血或血白细胞及血小板。
(2) 感染： 为最常见的并发证，在严重排异反应治疗后及血白细胞减少时更易发生，且可诱发排异反应。由此而引起死亡者占肾移植病死率的10～40%左右，若激素及免疫抑制剂用量大，则感染发生率及死亡率更高。
❶细菌感染： 约占感染总数的2%3，以尿路、肺、皮肤和全身感染最为常见，大肠杆菌绿脓杆菌和变形杆菌等是败血症和尿路感染的常见细菌，肺部感染多为金葡菌或肺炎球菌，但革兰阴性杆菌肺炎、肺结核亦不罕见。细菌感染可和病毒、真菌或原虫等感染合并存在。对细菌感染应及时选用疗效确切的抗生素治疗。
❷病毒感染：多发生在肾移植后，头6个月内。约65～90%肾移植病人尿沉渣细胞中可找到巨细胞病毒包涵体。后者可存在于肺、肝及其它脏器，可为隐匿性，亦可出现轻、重不等症状，如发热、肺炎、肝炎等。其它病毒如流感、肝炎、疮疹性病毒等亦常出现。遇有严重病毒感染时宜将免疫抑制剂减量。病毒感染亦可诱发排异反应。侵犯肺部者病死率高。肝炎较为多见，可能输血或透析后发生乙型病毒性肝炎； 由硫唑嘌呤等药物毒性反应或其它病毒性肝炎引起。轻者可无症状，仅有谷丙转氨酶升高；重者可发生弥漫性肝坏死。由于免疫功能受抑制，病程一般较长，易有迁延倾向，对发现肝功能损害特别伴有黄疸病人，应及时诊治，并停用硫唑嘌呤。
❸霉菌感染：由于长期应用抗生素和大剂量激素，消化道白色念珠菌感染甚为多见，且易引起肺部、移植肾、脑部或全身性感染，病死率高，肺部霉菌感染多为白色念珠菌和曲菌，脑部感染常为隐球菌或曲菌，对有中枢神经系统症状时应及时做脑脊液检查和涂片找隐球菌。对确诊病人应即开始用二性霉素治疗，并停止或减少免疫抑制剂。口腔及胃肠道霉菌感染应及时用制霉菌素或克霉唑治疗。
❹原虫感染： 肺孢子虫感染主要侵犯肺部，以发热、干咳、以后出现进行性气急及紫绀，肺部X线片显示有散在不规则颗粒样阴影，以后增大。早期诊断较为困难，取支气管洗刷液检查，阳性率亦不高，有时需开胸作肺活组织检查，尽早用戊烷脒0.2g，每日肌内注射共14d为一疗程或与磺胺嘧啶1g，每日4次口服或肌注联合治疗有效，弓形体病亦有报道，但在国内移植病例中尚未发现。
(3) 长期应用肾上腺皮质激素的副作用和并发症： 柯兴综合征、高血压、消化性溃疡、出血和穿孔、出血性胰腺炎、糖尿病、白内障、股骨颈无菌性坏死和骨质疏松等； 在儿童可引起生长发育不良、身材矮小。因此目前趋向于降低使用剂量。
(4) 心血管并发证： 在移植后早期，原有高血压及心功能不全者在出现急性排异反应、严重感染时易诱发心力衰竭。发生时应积极去除诱因并治疗，高血容量者可及时应用中空纤维型透析器超滤脱水控制。高血压可因急慢性排异反应，移植肾动脉狭窄，长期使用大剂量激素和原先的肾脏病变引起，应去除病因并对症治疗。对由病肾引起的用降压药不能控制的高血压，可考虑双病肾摘除术。冠心病及动脉硬化的发生率较常人为高，宜注意防治。
(5) 移植肾肾小球肾炎： 移植肾发生肾炎的机会约有5～18%，移植前肾炎明显活动或血中有抗肾抗体或免疫复合物者易发生，孪生同胞供肾者发病率高。发病时间不定，表现为持续中度蛋白尿或肾病综合征； 病理形态多与原有肾炎的类型符合。治疗上要注意保护肾功能，其它与一般肾小球肾炎相同。
肾移植和血液透析治疗晚期慢性肾功能衰竭患者的5年存活率均在50%左右。成功的肾移植患者能过着完全正常的生活； 而长期血液透析患者常难免出现贫血、心血管疾患，且不能离开人工肾机器生活； 腹膜透析长期效果有待更多临床病例证实； 因此，对有移植适应症和理想组织配型的青壮年尿毒症患者应首选肾移植为好。血液、腹膜透析和肾移植三者结合治疗，可显著延长慢性肾功能衰竭患者的生命。