纤维蛋白溶解fibrinolysis

简称纤溶。血液凝固时形成的纤维蛋白在纤溶酶作用下重新溶解的过程。纤溶过程包括两个阶段：
❶由纤溶酶原激活生成纤溶酶；
❷纤溶酶作用下使纤维蛋白（原）水解形成纤维蛋白（原）降解产物。是机体抗凝机制之一，它对防止血栓形成，疏通血流具有重要意义(见“纤溶系统”)。

纤维蛋白溶解fibrinolysis

在血液凝固过程中所形成的纤维蛋白，在一定条件下重新溶解，使凝固的血块液化，这一过程叫纤维蛋白溶解。血液中含有一种纤维蛋白溶酶元（纤溶酶元）可被血中和组织中的一种激活物质(组织中激活物以子宫、甲状腺、前列腺、淋巴组织含量最多)转变为活性的纤维蛋白溶酶、此溶酶可使纤维蛋白分解为可溶解性的物质使血块液化。临床上某些出血性疾病可由此种情况引起。

纤维蛋白溶解

血液凝固形成的纤维蛋白可被血浆中某些酶作用而重新溶解，这个过程称为纤维蛋白溶解（纤溶）。它和血液凝固的关系可简示为：
纤溶是机体的重要抗凝机制之一，对防止血栓形成具有重要意义。正常时，实际上血液凝固和纤溶两过程（或称系统） 在血管内部都有少量进行，但它们精确地维持着平衡。例如血液中既有轻微的凝固发生，使毛细血管内皮经常覆盖有少量纤维蛋白丝，又有纤溶过程而使纤维蛋白不致沉积过度，从而进一步发挥了包括正常的血管通透性在内的维持内环境恒定的作用。纤溶系统的缺陷，或纤溶与凝固两过程失去平衡，均可导致病理改变。纤溶活力过度可发生出血； 纤溶活力不足可形成血栓。
此外，纤溶不仅发生在血管内，且正常人的一些分泌液如乳汁、泪、唾液、子宫内膜和阴道分泌液等都有纤溶活性，它对于清除沉着的纤维蛋白、保持分泌管道的畅通及月经血液的流动性具有一定意义。
纤维蛋白溶解的过程 纤溶过程可概括为两步： 一是纤维蛋白溶解酶（简称纤溶酶）的生成；二是在纤溶酶作用下，纤维蛋白 (或/及纤维蛋白原) 水解成纤维蛋白（原）降解产物。纤维蛋白溶解和它的形成一样，是一个受着严格调控的过程。正常血液甲存在无活性的纤溶酶前体——纤溶酶原 (150～200mg/L)，在激活剂作用下才能变为有活性的酶，可表示为：
纤溶酶系统包括与反应有关的许多活性物质。
组织激活剂 纤溶酶原激活剂广泛存在于各种组织细胞和体液中，是一类蛋白水解酶，按其存在分以下几类：
纤溶酶原激活剂 将血液凝固产生的纤维蛋白 （内混有纤溶酶原） 上盖一片组织，经一定时间保温后，观察纤维蛋白块上有无溶解的区带。用此种方法发现许多组织有活化纤溶酶原的活性。并已从一些哺乳动物组织中提取到活性物质，总称为纤溶酶原激活剂。纤溶酶原激活剂在各组织中的含量相差悬殊。含量最多的是子宫、前列腺、甲状腺、肾上腺、淋巴结等； 其次为卵巢、骨胳肌、肺、肾、脾、心脏等。肝的含量很少。红细胞、白细胞中也已分离出激活剂。从猪心提取的激活剂，分子量估计为60 000; 从颈动脉体中提取的分子量估计为25 000，提示各种组织存在的激活剂可能是不同的。此外许多组织中均含有激活剂原，可被致热原、肾上腺素、乙酰胆碱、蛋白胨、组织分解产物及抗体抗原复合物等激活，变为组织激活剂。
组织激活剂是一种蛋白水解酶，主要存在于组织细胞的溶酶体及血管内皮细胞的微粒体中，能水解蛋白质分子中由精氨酸或赖氨酸形成的肽键。
血管壁激活剂 用分离的静脉片段和组织化学方法证明血液中存在的少量激活剂主要来自血管内皮细胞。已经得到高度纯化的血管壁激活剂，但报道的分子量各有不同，是由几个亚基组成的多聚体蛋白质。
血管活性药物及各种刺激如激烈运动、情绪紧张、缺氧、休克、外伤等都可使血中激活剂含量升高。促进合成代谢的类固醇激素可促进激活剂合成； 苯乙双胍和双胍类可促进激活剂释放，因而它们均可升高血液中激活剂含量。
血液中的激活剂前体 血液中还存在着非来源于血管壁的纤溶酶原激活剂前体。如前激肽释放酶，它在凝血因子Ⅻa作用下生成激肽释放酶，后者是一种纤溶酶原激活剂。这是当血液凝固时纤溶活力也有增强的原因之一。此外， 补体系统中的C、C等也与纤溶激活有关。
尿激酶 人尿中存在一种纤溶酶原激活剂称尿激酶。已从人尿中得到高度纯化的制剂，用于治疗血栓性疾病。体外肾髓质细胞培养实验证明此酶来自泌尿系统脱落的上皮细胞或由这些细胞释放入尿液。
纯化酶有两种，分子量分别为47 000及33 400。已证明低分子量酶是由高分子量酶水解转变而来。低分子量酶的氨基酸组成与凝血酶或纤溶酶的B链相似。在肾、肺、脾、甲状腺组织培养中发现无活性的尿激酶前体，可在凝血酶或纤溶酶作用下转变成活性形式。
链激酶 链激酶是从溶血性链球菌中分离的一种单链蛋白质，分子量约46 000，它本身不是酶，也不是激活剂，但可与人纤溶酶原结合形成激活剂（图示如下），因此可用于治疗血栓性疾病。
细菌链激酶释放于组织，则可使组织液中纤维蛋白溶解，导致感染扩散。
纤溶酶原的激活——纤溶酶的形成 纤溶酶原激活的途径可分成外源性及内源性。外源性途径主要指经血管壁激活剂、组织激活剂及尿激酶作用的激活； 内源性途径指经血液中激肽系统与血液凝固系统的有关因子等的作用，简单表示如下。

这两种途径进行的结果都使纤溶酶原局部水解形成纤溶酶，其具体途径以外源性了解较多。
纤溶酶原及其激酶 人纤溶酶原分子量约为93 000，是一种含糖约2%的糖蛋白。由791个氨基酸组成的一条肽链，N端为谷氨酸，C端为天门冬酰胺。这种纤溶酶原称为谷氨酸-纤溶酶原，也称纤溶酶原A。在纤溶酶原A的纯化过程中，有时受纤溶酶作用被切去部分N端肽形成N端为赖氨酸的纤溶酶原，称为赖氨酸-纤溶酶原或称纤溶酶原B，它比谷氨酸-纤溶酶原少去10% N端肽段。
根据体外实验结果目前认为血液中纤溶酶原的激活包括两步水解反应。
(1)少量纤溶酶可先发挥作用在纤溶酶原分子中Lys₇₈(或Met69)部位水解肽键切下N端肽段，形成Lys87 (或Met₆₉)为新N端的纤溶酶原B。
(2) 由尿激酶或组织（包括血管壁）纤溶酶原激活剂特异裂解纤溶酶原B中Arg561-Val562间肽键，生成分子量60 000与分子量为25 000的轻链，两者由二硫键相联，即为纤溶酶。
纤溶酶原A中Lys₇₇-Lys₇₈及Arg₆₈-Met₆₉肽键对纤溶酶有很高敏感性，纤溶酶原B的激活又比纤溶酶原A的激活快20倍，因此认为纤溶酶原的激活主要通过这两步。尿激酶本身不能直接激活纤溶酶原A，所以纤溶酶的生成可有如下两种方式：
纤溶酶 纤溶酶由两条多肽链经一对二硫键相联而成，A链(酶原中的Lys78-Arg561)含有五个三维环结构，具有促进纤溶酶原活化作用。因为此链中含有数个能与赖氨酸结合的“赖氨酸结合部位”，它们介导纤维蛋白与纤溶酶原间的结合，这种结合则能增强激活剂对纤溶酶原的激活作用。6-氨基己酸的抗纤溶作用，被认为是由于它能占据这些“赖氨酸结合部位”，使纤维蛋白与纤溶酶原解离，从而减弱纤溶酶原的激活。
纤溶酶B链(纤溶酶原中的Val₅₆₂-Asn₂₉₁)含有纤溶酶的催化中心，已知His606、Asn646、Ser241为催化中心成分。单一B链无蛋白酶活性。
纤溶酶也可水解凝血酶，优球蛋白、胰蛋白酶、胰岛素等，并可直接激活因子Ⅶ和补体系统，并诱导血小板的凝聚和释放。
纤溶酶的作用——纤维蛋白和纤维蛋白原的降解 纤溶酶能特异地催化纤维蛋白和纤维蛋白原分子中的Lys-,Arg-肽键水解，使纤维蛋白（原）分子降解为碎片，主要的碎片有D及E两种，由于发现这些碎片中仍含有多个敏感肽键，因此认为有底物分子抑制机制的存在使碎片不再降解。纤维蛋白原与纤维蛋白分子的一个主要区别是前者没有γ-γ交联，其分子可以下列模式代表，它们都受纤溶酶作用转变成碎片。D是分子的N端部分； E是C端部分。纤溶酶作用下，首先在Aa链C端水解，从而Aa链缩短，进而是β链N端经过中间产物形式形成碎片E及D。
纤维蛋白原或纤维蛋白降解产物的分子量主要取决于Aα链C端切下肽段的大小。纤溶酶水解纤维蛋白生成的碎片与纤维蛋白原生成的碎片不同，亦在于纤维蛋白的碎片γ间存在交联，这种碎片称D二聚体。还有些D二聚体与纤维蛋白E碎片以非共价键结合成D二聚体-E复合物。测定血液中这些聚合物的含量，有助于了解体内纤溶过程进行的情况。
纤维蛋白溶解的抑制物 血浆中有少量纤溶酶存在。纤溶酶原激活剂水平升高时，纤溶酶活力增高，纤溶过程加速进行。血浆的纤溶酶原激活剂水平一天中有轻微波动，因此纤溶活力也有昼夜波动。在正常情况下，血浆纤溶酶活力还受到同时存在的抑制物的调节。
纤溶抑制剂 已知血浆中存在两类纤溶抑制剂。
(1) 抗纤溶酶： 主要有α₁抗胰蛋白酶和α2巨球蛋白。这两种血浆蛋白质浓度皆在3g/L左右，是生理条件下中和纤溶酶活力最有效的物质。其他如抗凝血酶Ⅲ、CT-酯酶、CT-灭活剂等也都有抗纤溶作用。
(2) 抗激活剂： 组织激活抑制剂已经在内皮细胞培养液中发现，分子量80 000。激活剂与抗激活剂同时存在于内皮细胞中说明纤溶过程受到精细调节。
尿激酶激活抑制剂为一热稳定的α₂球蛋白。
此外在血小板、肺、胎盘、肝、胰、肿瘤组织等都已发现有其他纤溶抑制剂，它们可能仅有局部作用。
肝脏在纤溶中的作用 (1) 肝脏功能对血浆蛋白质代谢的影响很大。在纤溶过程中，肝脏能清除纤溶酶原激活剂。给正常人注射尼克酸，可见循环的激活剂被迅速清除，而于肝病患者清除显著延缓。
(2)肝脏释放纤溶抑制剂，例如给正常人注射黄嘌呤醇尼克酸酯后10分钟，肝静脉血中激活剂含量升高，同时抗纤溶酶活力也显著增高，而在肝硬化者激活剂升高持续时间延长，并且抗纤溶酶活力反有降低。可见肝释放抗纤溶酶的功能可能是消除激活剂的一种方式。