激素作用原理

激素作用有三个极明显的特征：
❶作为信息只能影响靶组织或靶细胞内固有的反应，并不产生新的反应和物质；
❷在血液中的有效浓度极低，一般在每百毫升血液若干毫微克之列，有的甚至是微微克量；
❸只对一定的组织或细胞产生作用。因此；在阐明激素作用原理时，须充分考虑这几项特征。目前认为，含氮激素与类固醇激素的作用原理有所不同。
含氮激素作用原理 cAMP和第二信使学说： 这一学说是Sutherland于1965年提出来的。他们认为这类激素作用的过程大致包括三个主要步骤：
❶激素作为第一信使与细胞膜上的激素受体结合并相互作用，把信息传递给膜上的腺苷酸环化酶。这种相互作用反应是非共价的双分子反应，其亲和性与专一性极强，而且是可逆的，也是可饱和的。激素受体属于脂蛋白，难溶于水。目前已纯化或半纯化的激素受体有FSH、LH、胰岛素、高血糖素、催乳素、生长素及hCG等受体。
❷在膜上腺苷酸环化酶的作用下，细胞的ATP转化为cAMP即第二信使。膜上的受体及腺苷酸环化酶本来都是可自由流动的独立蛋白质分子，在未与激素相遇之前，互相分离； 但激素受体靠着它识别激素的能力，一旦与激素结合即形成激素受体复合物，复合物随即与腺苷酸环化酶相互紧靠，发生耦联，从而使腺苷酸环化酶具有将ATP转化为cAMP的能力。近来，运用细胞融合技术已确切证明上述耦联的存在。cAMP形成后，即可发挥其第二信使的作用，同时又可被细胞质内的磷酸二酯酶水解成5′-磷酸腺苷(5′AMP)而失去活性，其形成与水解均需Mg2+的存在。整个过程为：


❸cAMP影响细胞内蛋白激酶而发挥作用。细胞内与生物氧化有关的酶必须先磷酸化，经过构型变化，才能与其底物或辅助因子反应，从而产生生理效应，而磷酸化过程的发生需要蛋白激酶的催化。但在一般情况下，蛋白激酶以无活性的形式存在于细胞中，需经过cAMP予以活化始可发挥作用，故又称依赖cAMP蛋白激酶。在有活性的蛋白激酶作用下，细胞内蛋白质和酶，有的因磷酸化而致活，有的则被抑制，从而产生不同的生理效应。如： 与糖代谢有关的酶蛋白经磷酸化后，酵解酶被激活，促进酵解，糖原合成酶被抑制，合成减少； 肾上腺素使cAMP增加，而胰岛素则使cAMP降低，起相反的作用。又如：细胞核中组蛋白和酸性蛋白磷酸化后，可改变组蛋白与DNA的结合方式或使它们分离，进而取消组蛋白对DNA复制和转录的抑制作用，加速核酸的复制和转录，以及蛋白质的合成，某些肽类激素产生诱导酶而影响代谢，便是通过这种过程。再如： 核蛋白体蛋白质经磷酸化后，也可在翻译阶段促进诱导酶的产生；ACTH便是通过这种作用产生诱导酶而促进胆固醇转化为孕烯醇酮的。此外，蛋白激酶对细胞膜蛋白的磷酸化，很可能是激素(如ADH)改变细胞膜通透性的关键。由此可见，依赖cAMP的蛋白激酶是cAMP与生理效应之间一个不可缺少的重要环节。从激素到生理效应的全过程可简示如图1。
这是一个酶促酶的链锁反应系统，象电子管的放大系统一样，激素的作用被逐级放大，因此，血中激素浓度虽然很低，其作用却很强。

图1 含氮激素作用原理

各种含氮激素作用于不同组织时，有的使cAMP增加，有的使cAMP减少，效应不同，下表可供参阅。可以看出，细胞内cAMP的增与减与各种复杂的生物学反应，包括酶的激活、分泌活动，骨胳肌活动以及细胞膜通透性改变等，有极其密切的关系。

含氮激素与cAMP的关系

第二信使学说还存在一些问题：
❶到目前为止，依赖于cAMP的蛋白激酶的底物只发现六种，如果蛋白激素的所有生理作用有赖于蛋白激酶，这一数字，似乎太少。
❷有些蛋白激素，如甲状腺素、生长素、催乳素、催产素等的第二信使是否是cAMP，意见还不一致，胰岛素的作用也不能用cAMP学说得到全部的解释，因为它可促进葡萄糖的转运，促进氨基酸的运输，改变细胞膜的电位，这些都难以用第二信使学说予以解释。
❸经典的第二信使学说主张蛋白激素和胺类激素不进入细胞，而是通过作用于膜上受体起作用，有些实验却有不同结果。
目前，不少人认为cAMP不是唯一的第二信使，所以，正在寻找其他第二信使。已经提出的有：
❶Ca²⁺。有实验证明，激素与受体结合后可直接使细胞摄取大量的Ca2+，不需cAMP参与，即可影响代谢反应。但多数人主张Ca²⁺和cAMP同时起作用，而且Ca2⁺还可对环化酶起负反馈的调节作用。后一作用被认为是对经典第二信使学说的一个重要补充。
❷环磷酸鸟苷(cGMP)。cGMP是由三磷酸鸟苷(GTP)经鸟苷酸环化酶催化而生成的，也可被磷酸二酯酶水解而失活。它的生理作用与cAMP相反，如垂体前叶培养液中加入生长抑素，可见cGMP增加，而cAMP减少。
❸前列腺素。
类固醇激素作用原理 类固醇激素具有脂溶性，与蛋白激素有所不同，可以进入细胞，作用于细胞核而影响基因，诱导蛋白质的合成而发挥作用。雌二醇、孕酮、雄激素、皮质醇、醛固酮都是影响蛋白质合成而起作用的，另外，甲状腺激素与生长素的作用机理也可能是这样。其具体过程可分为二步。
第一步： 激素进入细胞与细胞质中的特异性蛋白分子——受体相结合。各类固醇激素的受体都是蛋白质，分子量约为50,000～100,000。各类固醇激素都有特异的受体，表现极强的特异性与亲和力，有的激素虽然基本结构非常相近，结合强度却大不相同，如肾上腺皮质激素有三种受体，皮质酮与受体Ⅲ的结合强度为100时，对受体Ⅰ却只有2。受体结合是可逆的，可饱和的，因此，激素经代谢消除后，又可结合新的激素。受体与激素结合后，其构型即发生变化，从而使细胞质中的“激素-受体复合物”获得通过核膜的能力。进入核内后，激素与核内受体结合，形成核内“激素-受体复合物”。前者沉降系数为8S（雌二醇激素受体复合物），后者沉降系数为5S，是不同的物质，是可以分离的。
第二步： 核内“激素-受体复合物”与染色质发生特异性结合。染色质由DNA、组蛋白和非组蛋白及少量RNA组成，组蛋白没有组织和种属特异性，不构成接受位点，非组蛋白则具有高度的组织和种属特异性。核内“激素-受体复合物” 与非组蛋白部分可发生特异性结合，从而改变DNA的螺旋构型，有利于转录活动的开始，产生mRNA，促进蛋白质的合成而引起生物效应。除此之外，个别激素如皮质醇，可直接在翻译阶段发生作用，促进蛋白质合成。由于这类激素的作用是通过对基因 (DNA)的作用而实现的，因而把这一作用原理称为 “基因调节学说” (图2)。这类激素也和含氮激素一样，作用方式也是一系列的链锁反应，作用效果也被逐级放大，所以，同样体现高效能的特点。

图2 类固醇激素作用原理

除上述作用方式外，类固醇激素还可直接作用于细胞膜的类脂成分，改变膜的结构而起作用； 还有的类固醇在数量很少时，本身虽不表现其特有的作用，但却是其他激素作用的良好条件，发挥所谓“允许作用”。如PTH对骨组织的作用需要1,25二羟胆钙化醇作为条件，肾上腺素的糖原酵解作用需要皮质酮作为条件等。上述作用都不能用基因学说来解释。