氟尿嘧啶5-fluorouracilum; 5-FU

又叫5-氟尿嘧啶，系一种抗嘧啶类抗代谢药。临床用于治疗消化系统多种癌、生殖系统多种癌、肺癌、皮肤癌、头颈部癌等。本品针剂每支125mg、250mg，此外还有复方氟尿嘧啶片、莲花片、复方氟尿嘧啶干糖浆等。静注隔日1次，500～750mg,1疗程总量5～7.5g；静滴每日1次，15mg/kg，连用5日，以后量减半并隔日1次。本品可引起消化道症状、骨髓抑制、局部刺激与皮肤反应、神经系统症状等。

氟尿嘧啶

氟尿嘧啶(5-fluorouracil,FU)又名5-氟尿嘧啶，5FU，是现有最常用的抗癌药之一。白色结晶，pKa=8.1,m.p.282～283℃，微溶于水(12mg/ml25℃)和乙醇，几不溶于氯仿和醚，溶于稀酸和稀碱。在强碱中水解，在生理盐水中稳定。由于电性很强的氟原子引入，使Fu的酸性比母体尿嘧啶强30倍。Fu的注射液为以氢氧化钠调至pH9的水溶液，对光敏感，在低温或长时期室温放置析出结晶。
根据大鼠瘤组织利用嘧啶的能力比正常组织强的现象，Duschinsky和Heidelberger于1957年设计将尿嘧啶5位氢以大小相近的氟原子取代而合成Fu，作为尿嘧啶的抗代谢物以达到有选择性地抗癌作用。FU对小鼠白血病L1210、L615、腺癌755等多种动物移植性肿瘤有抑制作用。瘤细胞对它与阿糖胞苷、甲氨蝶呤、巯嘌呤、环磷酰胺和卡氮芥等常用抗癌药无交叉抗药。
FU在组织中转变为5-氟脱氧尿嘧啶核苷单磷酸酯(FDUMP)和5-氟尿嘧啶核苷三磷酸酯(FUTP)。FDUMP通过与胸腺嘧啶核苷酸合成酶(TS)和5,10-次甲基四氢叶酸成复合物而抑制TS，造成细胞内胸腺嘧啶核苷酸缺乏，抑制DNA合成，导致细胞死亡。另一方面FUTP作为RNA多聚酶的底物而掺入RNA，影响RNA的正常合成和功能。在组织培养中胸腺嘧啶核苷(TdR)能逆转FU对细胞的毒性，故多年来认为FU对DNA的影响为其抑制细胞生长的首要作用机制。但发现TdR并不能完全逆转FU的细胞毒作用，且还发现FU和TdR合并时，显著地提高FU掺入RNA而提高FU的抗癌作用。 L1210白血病细胞与6—H3—5FU培养22小时后，10⁶Cell中有80fmol的FDUMP-TS-5,10CH₂-H₄叶酸的复合物，而有400fmol的FU结合至RNA中，因此强调了FU掺入RNA对其抗肿瘤作用的重要性。FU是细胞周期特异性药物，对S相作用最显著。
小鼠静注FU后，药物主要集中在肝、肾、腹膜、胃壁和肠壁。FU易进入中枢神经系统，且消失较慢。以此可以解释FU对神经系统的毒性。入静注FU后，血浆半寿期为10～20分钟。主要在肝脏迅速分解代谢，60～80%的药物转变为CO2，经呼吸排出。约15%的原药在6小时中由尿排出，其中的90%在第一小时内排出。连续滴注，血药浓度稳定，从尿中排出的原药量减少。
FU在肝脏和正常组织中分解为5-氟二氢尿嘧啶和N-氨基甲酰α-氟-β-丙氨酸。后者进一步转变为α-氟-β-丙氨酸、尿素、二氧化碳和氨。其中尿素为该药的一个主要代谢物。
FU用于消化系统肿瘤 （胃和肠腺癌），有效率约为20%，但生命延长不显著。对转移乳腺癌的有效率为30%，且延长生命。FU对卵巢癌、头颈部肿瘤、肝癌、膀胱和宫颈癌及其它多种实体肿瘤有治疗作用。但未见它对淋巴系统肿瘤和白血病有效。局部用于皮肤癌癌前角化、基底细胞癌和鳞癌。5%FU油膏可治疗牛皮癣和足底疣。
FU的主要不良反应为骨髓抑制、口腔炎、消化性溃疡和其它肠胃道反应。注射部位发生静脉炎。少数患者发生神经系统和心脏毒性，以及维生素B1缺乏症。长期动脉插管给药，FU引起动脉血栓，FU用药的安全范围较窄。对FU毒性反应的个体差异较大。
FU可口服，但其生物利用度的个体差异很大，口服产生的骨髓抑制作用较静注持久。静注和滴注的给药途径较好。延长滴注时间到4～24小时，毒性降低。一般剂量静注每天10～20mg/kg，连续5天，总量5～12g。动脉滴注每天5～20mg/kg，总量5～10g。为增加FU的抗癌作用或降低其毒性而试用：
❶6-氮杂尿嘧啶核苷和磷酰N-乙酰-L-天冬氨酸(PALA)等嘧啶抑制剂使细胞中嘧啶核苷降低，增加尿嘧啶核苷的形成，以提高其细胞毒作用。
❷将FU与别嘌呤醇合用以降低毒性以提高FU的剂量。
❸FU和甲氨蝶呤合并的效果，与给药程序有关。在给FU之前至少1小时给甲氨蝶呤，由于后者抑制嘌呤的新合成，提高细胞中磷酸核糖焦磷酸库，而增加FU的活化而产生相加作用。若倒置给药程序则产生拮抗作用。以上的合并给药的临床价值尚需进一步研究。
α′-脱氧氟尿嘧啶核苷(FUDR) 又名氟苷。为FU的衍生物，在临床有效。它在体内代谢为FU，故适应证和毒性与FU相似。

呋氟尿嘧啶(ftorafur,FT,FT-207,tega-fur) 又名喃氟啶。是FU衍生物之一。可视作FU的前药或伪核苷。易溶热水和乙醇，亦溶于碱液，难溶于非极性溶剂中。对热、光、湿度较稳定。

FT于1966年由苏联科学家合成，原作为胸腺嘧啶核苷酸合成酶TS的直接抑制剂而设计。但FT在体内代谢为FU，而产生对细胞生长的抑制作用。它的抗癌活性与FU相似，但对不同组织的毒性与FU有不同。它的血浆半寿期约为9小时。其代谢物中以不稳定的脱氢FT含量最高。认为FT可能先羟化为3′-羟或4′-羟FT，然后转化为FU或代谢为脱氢FT。
大剂量静注(每天2～2.5g/m2，连续5天)FT，主要毒性为神经系统和胃肠道反应。而它的疗效近似或小于FU。口服500～750mg/m2，每天两次，则耐受和疗效较好。
胸腺嘧啶核苷TdR为天然核苷在体外选择地杀死人体和小鼠的瘤细胞。在血液中TdR含量很低，小剂量静注，TdR在肝脏中分解代谢，且很快排出。若以大剂量静注或连续滴注提高血药浓度，TdR在细胞内转变为三磷酸胸腺嘧啶核苷(TTP)，抑制核苷酸还原酶，改变细胞内核苷酸库的浓度，而杀灭细胞。大剂量TdR抑制在裸鼠中生长的人体肿瘤——耐药的黑色素瘤、肺癌和乳癌。此外与MTX或FU合并，对后者的抗癌作用有相加作用。