抗菌疗法

抗菌药物主要包括抗生素和磺胺药两大类，临床应用广泛，近年进展极快，抗生素不断出现新的品种，老的品种逐渐淘汰。磺胺药自磺胺增效剂(TMP)问世后已被再度重视而应用于临床，疗效甚至胜过抗生素，但随之出现的耐药情况及毒性反应问题却日趋严重，应引起重视。
抗生素和磺胺药的作用原理 抗生素的作用原理可分为4类：
❶干扰细菌胞壁的综合，阻断细胞壁的形成： 有青霉素、先锋霉素，万古霉素，磷霉素等；
❷破坏菌体胞质膜：有多粘菌素B及E、二性霉素、制霉菌素等；
❸影响菌体蛋白合成：有氨基糖甙类、氯霉素、红霉素、林可霉素、灰黄霉素等。磺胺药之作用在于它能阻止细菌二氢叶酸的完成；TMP则使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，二者合用可使细菌的叶酸代谢遭双重阻断，以致细菌不能合成核酸而死亡。
小儿对抗生素和磺胺药的吸收、分布、代谢及排泄特点 初生数天新生儿对磺胺类，红霉素、四环素等吸收功能差，但生后5天即恢复；对青霉素的吸收良好，对新青霉素Ⅱ及氨苄青霉素的吸收可达66%(成人30%), 故其血清浓度反较成人为高（按体重比例计算）。新生儿胆汁排泄少，口服多粘菌素及制霉菌素时被胆汁灭活减少，吸收反较年长儿为多。由于新生儿胃肠道排空时间较长，有充分时间可供药物吸收，新生儿口服氯霉素容易造成中毒的部分原因可能与此机理有关。
药物在血清内一般可于短期内(0.5～4小时)达到高峰浓度，并迅速分布至各组织，包括胸腔、关节腔和体液。新生儿细胞外液较儿童及成人相对较多，细胞内液中的药物浓度相对较低。药物在肝、肾、肺等组织中的浓度大多较高，分泌至胆汁中的抗生素浓度除氯霉素、万古霉素、多粘菌素等较低，以及氨基糖甙类、先锋霉素族浓度高低不等外，大多较高。抗生素可分泌至乳汁中，其量随乳汁的pH、血液中药物浓度高低、乳中脂质含量多少以及药物的弥散性快慢等而不同。某些磺胺、异菸肼等易进入乳汁内；而红霉素、氯霉素、四环素等则稍差；青霉素在乳汁内浓度很低。凡与蛋白结合力强的药物不易弥散至乳汁内。有报道因乳母服用抗菌药(磺胺、萘啶酸)而致新生儿G-6-PD低下发生溶血性贫血，故一般认为乳母不宜服用磺胺及四环素。除氯霉素、磺胺药、异菸肼等外，抗菌药物于脑部无炎症时很少进入脑脊液 (小于血清浓度10%)，有炎症时则可明显增加 (血清浓度之10～50%)，甚至达抗菌有效水平。新生儿血脑屏障通透性强，药物于脑脊液中的浓度相对较高。抗生素与血清蛋白的结合率为0～99%，结合的药物很少或无抗菌活性，但也有例外，如双氯青霉素的蛋白结合率达98%，其效果与新青Ⅰ(结合率仅37%)相仿。蛋白结合的抗生素也不易透过血脑屏障，故凡影响血清蛋白含量的各种因素均能影响药物的活性。新生儿用磺胺药，因其与胆红素竞争蛋白结合，故易造成间接胆红素增高性黄疸。
大部分抗菌药物由肾排出，故尿中浓度明显高于血清浓度。抗菌药物于血中的半衰期一般在6小时以内 (可长达10～24小时，甚至150～200小时，如周效磺胺)，肾功能不全时半衰期延长。新生儿肾功能尚未成熟，尤于生后第一周，早产儿更明显，故药物如青霉素、庆大霉素（由肾小球滤过）的半衰期延长，有效血浓度持续较久。新生儿期用药剂量及间隔更应注意，过量易致中毒，如卡那霉素及链霉素在新生儿较儿童更易造成耳的毒性反应。
胎儿可受孕母用抗菌药物的影响，如青霉素族、庆大霉素、卡那霉素、氯霉素、链霉素、磺胺等均可通过胎盘到达胎儿体内，严重时尤其于妊娠后期服药可致小儿出生后中毒反应，如核黄疸（磺胺）、耳聋（链霉素）、骨及齿发育不良（四环素）。
抗菌药的选择原则
❶按致病菌选用合适的抗菌药。
❷以疗效高、毒性低的抗菌药为首选。
❸感染原因明确为病毒性或病因未明，一般情况尚好者，原则上不用或暂缓应用抗菌药。
❹一般抗菌药不作预防应用。
❺除少数抗菌药(如新霉素，杆菌肽、磺胺醋酰钠。甲磺灭脓)外，尽量避免皮肤粘膜等局部应用以防过敏反应及耐药菌株产生。
❻长期应用抗菌药后出现霉菌感染，除加用制霉菌药物外，在情况许可下应暂停抗菌药；有耐药菌株产生时应换用其他抗菌药。
❼应掌握各种抗菌药的作用机理及药理，了解机体健康状况尤其肝、肾功能及过敏状态等，应用时应注意剂量、间隔时间、途径、疗程、药物配伍、毒性反应及禁忌症等。
抗菌药的毒性反应 (1)胃肠道反应： 口服氯霉素、红霉素、新生霉素、巴龙霉素、先锋霉素、制霉菌素、杆菌肽、磺胺药、利福平、对氨柳酸钠、呋喃唑酮等可引起纳减、恶心、呕吐、腹泻等。静脉注射二性霉素也可致胃肠道反应。反应可因药物刺激或肠道菌群失调所致。氯林可霉素易致假膜性结肠炎。
(2) 过敏反应： 多见于青霉素族，也可见于先锋霉素、链霉素等，表现为：
❶药物热、皮疹(红斑、斑丘疹、荨麻疹、紫癜、剥脱性皮炎等): 可见于青霉素、链霉素、氯霉素、新生霉素、万古霉素、氨苄青霉素(可引起斑丘疹，尤易发生于传染性单核细胞增多症患者)、磺胺等。红霉素可致渗出性皮炎。
❷血管神经性水肿：多见于青霉素，偶见于磺胺。
❸血清病样反应： 偶见于长效青霉素。
❹过敏性休克：多见于青霉素，甚至发生于皮试时，偶见于链霉素。
❺嗜酸细胞增多症： 可见于卡那霉素，氨苄青霉素。新生儿青霉素过敏反应较少见。
(3) 血液系统反应：粒细胞减少、血小板减少或全血减少可见于氯霉素、新生霉素、柔红霉素、万古霉素、TMP、先锋霉素等，但以氯霉素最为突出。二性霉素、利福平、新青霉素、磺胺偶也可致粒细胞或血小板减少。氯林可霉素偶可使粒细胞减少。对G-6-PD缺乏者，磺胺和呋喃坦叮易导致溶血性贫血。先锋霉素对氮质血症者或孕妇、新生儿可引起抗人球蛋白试验阳性。氯霉素对骨髓的抑制易发生于肝病患者。大剂量青霉素可致溶血机制障碍。
(4) 神经系统反应：
❶第Ⅷ对颅神经损害： 影响前庭神经者有链霉素，庆大霉素等，影响耳前庭造成听力障碍者有双氢链霉素、新霉素（肌注）、卡那霉素，万古霉素(剂量大，疗程长时)、庆大霉素，但小儿所受影响较成人为轻。
❷麻木：可由链霉素（硫酸盐）、庆大霉素、多粘菌素、卡那霉素、呋喃呾叮等引起。
❸昏迷抽搐：可由链霉素引起，甚至呼吸抑制。多粘菌素可引起昏睡伴眩晕，脸红，运动失调。大剂量青霉素于新生儿偶见抽搐伴肌肉震颤。
❹精神异常： 偶可由氯霉素、普鲁卡因青霉素、磺胺引起。
❺末梢神经炎：可由多粘菌素，呋喃唑酮引起。
❻视神经炎： 可见于氯霉素。
❼颅内压增高，脑水肿伴前囟饱突： 可见于四环素族。
❽箭毒样反应：如呼吸抑制，可见于多粘菌素及卡那霉素（静脉注射）；新霉素、卡那霉素腹腔内应用时偶亦可发生，可用新斯的明、葡萄糖酸钙解救。
(5) 肾脏损害：新霉素（肌注）、杆菌肽、二性霉素B、卡那霉素、庆大霉素、多粘菌素等可引起肾小管变性，表现为血尿、管型尿与蛋白尿；偶见于链霉素、先锋霉素Ⅱ、万古霉素（剂量过大）等。新青霉素Ⅰ、红霉素可致血尿。磺胺 (ST、SD、SM、SMZ等) 溶解度较低可引起结晶尿及血尿。肾功能减退者毒性反应更明显，停药后大多恢复。
(6) 肝脏损害：可由新生霉素、红霉素(酯化物如无味红霉素长期、大剂量口服可致胆汁郁积性黄疸)，四环素(长期或大剂量静脉注射，利福平、磺胺、异菸肼，先锋霉素酯化剂最严重，如原无肝病者，一般停药后恢复。氯林可霉素，呋喃呾叮也可致胆汁郁积性黄疸。
(7) 骨胳系统损害：四环素族可造成牙齿黄染，牙尖变形、釉质发育不良（四环素与钙及其他阳离子形成螯合物紧附于骨胳上），妊娠四个月起至婴儿生后6个月内服用可致乳齿黄染，自6个月至6岁期间服用可致恒齿黄染。早产儿服用可致骨胳生长停滞。
(8) 菌群失调（双重感染）: 多见于应用广谱抗生素如四环素族、氯霉素、氨苄青霉素、先锋霉素等、体弱营养不良儿更为多见。致病菌为耐药性葡萄球菌，肠道革兰阴性菌及霉菌等，表现为鹅口疮、假膜性肠炎（尤其是氯林可霉素）、尿路感染、肺炎等。
(9) 注射部位损伤：卡那霉素、多粘菌素、杆菌肽、新生霉素、先锋霉素Ⅰ、青霉素G钾盐肌注时疼痛重。长时间或高浓度静脉滴注抗生素可引起局部疼痛或血栓性静脉炎。新生儿肌注氨苄青霉素，羧苄青霉素等可致局部肌肉损伤而血清GPT及CPK升高。
(10) 其他：
❶赫氏反应： 由大剂量氯霉素治疗伤寒使内毒素大量释放所致。
❷新生儿可出现高血钾症(青霉素G钾盐)、核黄疸(磺胺，红霉素)、灰婴综合征(主要为氯霉素、但链霉素亦可见类似症状)、中枢神经抑制（庆大霉素）。
❸氯林可霉素静脉快注可引起心律紊乱。
❹先锋霉素Ⅰ可引起尿糖假阳性。
肝、肾功能减退时的用药 肾功能减退时，由肾或主要由肾排泄的抗菌药半衰期有所延长，故用药间隔需延长或剂量减小，肾功能不全而必须用对肾有毒性抗菌药时，除经常检查尿外，最好测定药物血浓度，无条件测定时应严格掌握用法，及早停用，可不用时尽量少用或用其他较安全的药物。按肌酐清除率计算，如用多粘菌素B、庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、万古霉素、链霉素以及5-氟胞嘧啶时，如肌酐清除率超过30ml/min及血尿素氮小于50mg/dl可用原量； 肌酐清除率为10～30ml/min及尿素氮大于50mg/dl则每日可给半量； 如肌酐清除率小于10ml/min及尿素氮大于80mg/dl则每2～3天给半量。成人有按血浆肌酐值 (mg/dl)计算，庆大霉素的给药间隔（小时）为肌酐值×8，卡那霉素的给药间隔为肌酐值×9，小儿可作参考。肾功能减退时应用抗生素简单计算法如下：轻度减退时，给药间隔自8小时延长至12～24小时；中、重度时分别延长至24～48及48～72小时，首次冲击量可给原量或半量。也可将每日用量减少，即按肾功能减退轻、中、重度分别给正常的2/3～1/2、1/2～1/5和1/5～1/10，一日分二次给予。用多粘菌素B及E时大致按上述用法。四环素族中可选用强力霉素，其他少用或不用。肾功能减退时青霉素剂量一般不减，如用大剂量时，剂量稍减。用新青霉素Ⅱ、Ⅲ，邻氯及双氯青霉素一般不减量；用氨苄青霉素及羧苄青霉素则稍减，先锋霉素(先锋Ⅱ除外)稍减或不减。林可霉素以及氯林可霉素稍减。红霉素、氯霉素一般不减，磺胺则不用或慎用。
肝功能减退时，不用红霉素酯化剂（如无味红霉素），其他红霉素剂型应用时则减量。氯霉素于肝功能减退时其不结合型增加，毒性也增加，故应减量或不用。磺胺药以及其他肝毒性的抗菌药如新生霉素、利福平等，尽量少用或不用。四环素族于肝，胆汁中浓缩，亦宜少用或不用，尤以金霉素及强力霉素为甚。林可霉素需减量。半合成青霉素及先锋霉素除非严重肝性衰竭时，一般可照常应用。