化学物致畸胎作用

新生儿中属于畸胎或称先天性畸形者，仅指解剖结构上可见的形态发育缺陷。广义的畸胎应包括生化、生理功能或精神活动（又称行为）的发育缺陷。有两类因素可引起胎儿畸形，即遗传因素和环境因素。一般难以确定畸胎究竟由哪一类因素引起，多数情况下是上述两个因素的综合作用所致。凡具有致畸胎作用的各种环境因素，统称为致畸原，包括化学性、物理性（如放射线）和生物性（如病毒）。化学物如工业毒物、环境污染物、药物等的致畸胎作用，自六十年代初，孕妇服用安眠药反应停后生下畸形儿多达数千名的严重事件以后，此研究已成为毒理学的重要内容之一。
某些化学物在一定剂量时仅引起胚胎（或胎儿）中毒而不引起母体中毒，这一特性称为胚胎毒性。胚胎毒性可表现为四种情况： 胚胎死亡，胚胎生长迟缓，胎儿畸形，功能不全。功能发育缺陷在出生时常不被觉察，要在数月或更长时间后才显示出来。动物实验证明，绝大多数具有生物活性的化学物，在一定条件下，不引起母体中毒，而对胚胎均能产生毒作用，但一般不造成畸胎。因此，具有胚胎毒性的化学物并非都是致畸原。
影响化学物致畸胎作用的因素有：
(1) 致畸原理化性质： 母体中的外源性化学物或其代谢产物，如分子量小、极性小、未电离、脂溶性高以及未与母体血浆蛋白结合的，均易透过胎盘屏障。但如母体接受的化学物剂量很大，并在血中产生足够高的浓度时，即使是脂溶性低和离子状态的也能到达胎儿血中； 某些化学物可迅速透过胎盘进入胎儿血中，达到比母体中还高的浓度，如氨苄青霉素在胎儿体内的浓度可达母体中的7倍。
(2) 作用剂量： 致畸原引起的胚胎发育异常基本符合剂量-效应关系。各致畸原均有引发畸胎的阈作用剂量，高于此剂量时，在一定范围内，畸胎发生率与剂量成正比；这可能与受损伤的细胞数目有关，当致畸原剂量增大时，受损伤的细胞数也增多，则越有可能超过胚胎的修复能力，从而更易导致有关的组织、器官、系统的发育障碍。如继续增加致畸原剂量，则可能引起胚胎死亡，从而掩盖了致畸胎作用的显现，致畸率反而下降。
胚胎毒作用的典型剂量-效应曲线斜率很大，有时从最小致畸效应到最大致畸效应的剂量只差1倍，再增加则导致胚胎死亡。在无作用剂量到胚胎死亡剂量之间存在着一个狭窄的剂量带，称为致畸带（如下图），致畸带宽的化学物比致畸带窄的致畸危险性更大。

化学物的致畸带(自Wilson,J G)

(3) 作用时间： 胚胎发育要经历组织分化前期、器官发生、组织发生和功能形成等几个阶段，一般在器官发生期中对致畸原最为敏感。这时期也称为致畸的“敏感期”。在人胚胎敏感期中的不同日期给予致畸原，会产生不同的器官畸形。因各器官的发生进程并非完全一致，各自的敏感期也有所不同。一旦器官、系统已经形成，则不会再造成肉眼可见的畸形，但在组织分化尚未结束前同时又处于功能成熟阶段，仍可能引起次要的不明显的结构缺陷，且易造成功能不全（见下图）。

人胚胎各发育期对致畸的敏感性

(4) 种属差异和个体差异： 各种动物对致畸原的敏感性有很大差别。如皮质类固醇易诱发小鼠腭裂，而对大多数哺乳动物无此作用；人和灵长类对反应停极为敏感，易诱发胎儿短肢畸形，而兔和小鼠需接受很大剂量才能诱发较轻畸形，其他大多数哺乳动物则不敏感。个体间的敏感性差异亦属常见，如许多孕妇使用链霉素，仅造成少数新生儿第八对脑神经损害。上述差异可能由于化学物在胚胎体内代谢不同，但在本质上反映了遗传基因表现型的差别。
化学物致畸作用机理尚未完全明瞭，目前认为主要的如下：
(1) 突变引起胚胎发育异常： 化学物作用于生殖细胞引起遗传基因突变而产生的子代畸形，是可能有遗传性的。作用于胚胎体细胞而引起的畸胎是非遗传性的。体细胞突变引起的发育异常除了形态上的缺陷外，有时还会产生代谢功能的缺陷。如酶的不正常，即酶分子的氨基酸组成的改变，DNA分子中结构基因和调节基因的改变等。
不少有致畸胎作用的化学物能引起细胞染色体畸变，如甲醛、氯乙烯、克菌丹等。但在胚胎发育期，各种染色体异常与畸胎之间的关系尚不清楚。染色体异常往往导致胚胎的死亡，有人统计在3,000个自发性流产中，42%有染色体异常；而活产婴儿染色体异常的不超过0.2%。
(2) 细胞死亡和增殖速度减慢： 许多化学物致畸胎是因为能杀死细胞，尤其是正在增殖的细胞。致畸胎物质进入胚胎后常在数小时或数天内引起某些组织的明显坏死，随后这些组织所构成的器官发生畸形。例如皮质类固醇抑制细胞增殖，导致小鼠胚胎的腭穹生长迟缓，左右两侧腭穹的接合延缓而形成腭裂。但在胚胎组织中细胞死亡的继发效应尚未完全清楚。
(3) 胚胎中间代谢障碍： 某些化学物从胚胎排除的速度较从母体为慢。又因胎儿期缺乏肝微粒体酶系，以及胚胎早期代谢途径可不经过肝微粒体酶，致使某些化学物的生物转化过程与成人不同，或在胚胎中蓄积。与此同时，在器官发生期中，DNA的复制、细胞分裂等过程易受毒物干扰。上述情况，可能都是胚胎对某些化合物具有特殊的（包括致畸胎的）反应性和敏感性的原因。
(4) 胚胎组织发育过程的不协调： 胚胎中正常结构的形成，依赖于多种细胞和多种组织在增殖、分化和生长速度上的高度协调。某组细胞或某种组织的生长发育过程的改变，可造成各组细胞和组织之间在时间和空间关系上的紊乱，导致特定的组织、器官、系统的发育异常。例如无眼或小眼畸形是由于眼杯向覆盖在上面的外胚层生长延缓，使晶体诱导不能发生（表现为无眼）或延缓发生（表现为小眼）。
测试化学物致畸胎常用的实验动物是大鼠、小鼠和兔。对孕期使用的药物宜用猴做试验。以大鼠为例，选健康成年雌鼠与雄鼠——同笼交配，每晨检查阴道涂片，发现有精子的雌鼠为孕鼠，当天为孕期0日。孕鼠随机分到对照组和不同剂量给药组中，在孕期第6～15天中，每天给药，隔数天称重，并随体重变化调整给药量。在孕期第20天处死孕鼠，剖腹检查活胎、死胎、吸收、黄体等数目。对活胎检查外形，称重，测身长、尾长；将2/3的胎鼠清除内脏，用茜素红将骨骼染色，然后在实体显微镜下检查骨骼畸形。其余1/3的胎鼠浸入Bouin液中，固定1周以上，用手工切片检查内脏畸形。
化学物对人的致畸胎作用目前尚只能以动物实验外推到人。一般对动物致畸的剂量比对人致畸的剂量相对地更大些。如将动物致畸试验结果与新生儿的畸形资料加以比较，只有少数化学物显示两者有密切的平行关系，如合成雄激素、雌激素和甲基汞等。虽然烷化剂对动物强烈致畸，可是在许多服用烷化剂药物的孕妇中仅少数生出畸形儿。还有一些对动物致畸的化学药物，人长期服用而从未证实对人有致畸胎作用。总之，对实验动物致畸胎表明该化学物对人也可能致畸胎；反之，对实验动物不致畸，并不保证化学物对人绝对安全。通过动物致畸试验可初步得出一个化学物是否有胚胎毒性、致畸胎作用以及最小致畸剂量，由此可进一步推算出人的每日容许摄入量。
制订卫生标准时应考虑到孕妇可能每天从空气、水、食品中同时摄入某些化学物。另外，由于实验动物与人敏感性有差别，人的容许摄入量应尽可能订得比胚胎毒性剂量低。
目前每年有大量新的化学物进入人类环境中，虽然绝大部分的存在量是很小的，但在孕妇，可能构成对下一代身心健康的危害。对人或实验动物有胚胎毒性或致畸胎的化学物见下表。

已知致畸胎的化学物

	化 学 物
对动物致畸的天 然物质	黄曲霉毒素B1、棕曲霉毒素A、锶(植物 中含有的)、咖啡因、烟碱、奎宁、秋水 仙碱、长春新碱、苏铁素、破伤风毒素、 内毒素（大肠菌）
对动物致畸，或 有胚胎毒性而不致 畸的农药	西维因、内吸磷、二嗪农、倍硫磷、马 拉硫磷、甲基对硫磷、2,4-D、2,4,5-T、 双快、百草枯、 真菌丹、灭菌丹、福美 双、敌枯双、脒基硫脲
对人致畸或可疑 致畸的药物	白消安、氯氨布西、环磷酰胺、氨喋 呤、氨甲喋呤、反应停、孕酮
对动物致畸的药 物	白消安、氯氨布西、环磷酰胺、噻𠾱哌、 6-巯基喋呤、5-氟脲嘧啶、氨喋呤、放线 菌素D、丝裂霉素C、秋水仙碱、长春 碱、长春新碱
对动物致畸的抗 菌素	四环素、灰黄霉素、氧四环素
对动物致畸的磺 胺药	磺胺嘧啶、磺胺噻唑、磺胺甲氧嗪

一般说来，杀虫剂的胚胎毒性较小。在一般农业使用条件下，除草剂的胚胎毒性很小。克菌丹和灭菌丹在正常使用范围内致畸危险并不大。但须考虑到农药与医用药物可能有协同作用。
对人有胚胎毒性的化学物还有烷基汞、铅、二甲苯、三氯乙烯、氯甲烷、甲醛、乙醇、丙酮、汽油等。多氯联苯和ABS洗衣粉的作用尚未肯定。孕妇吸烟对胎儿生长发育和智力均有不良影响，甚至可能产生先天性心脏病等。
妇女在孕期不应滥用药物，需用药时剂量应严格控制。孕妇应减少或避免接触致畸化学物，不吸烟。