β内酰胺酶抑制剂

β内酰胺酶抑制剂，是指能抑制β内酰胺酶活性，使β内酰胺免遭或减少水解的物质，与β内酰胺抗生素合并使用，可抑制耐药菌，扩展抗菌谱与增强抗菌活性。β内酰胺酶抑制剂可按其作用，分为竞争性抑制剂与非竞争性抑制剂。
竞争性抑制剂
❶可逆的： 抑制剂与β内酰胺争夺β内酰胺酶上的活性部位，但没有化学交互作用发生，如果除去抑制剂，则酶重新发挥作用，如邻氯唑青霉素(cl-oxacillin) 与双氯唑青霉素 (dicloxacillin) 等。
❷不可逆的： 抑制剂与酶之间发生不可逆的化学反应，使酶失活，即使除去保留着的抑制剂，也不能导致酶的再生，如棒酸与青霉烷砜等。
非竞争性抑制剂 不与底物竞争酶的催化部位，而在远离催化部位的地方与酶结合，使酶变态而不起作用，如甲氧苯青霉素(methicillin)。在低浓度时为竞争性抑制剂，在高浓度下则为非竞争性抑制剂。多数的竞争性抑制剂都具有β内酰胺结构，已临床应用的主要品种如下：
棒酸 (clavulanic acid) 是1976年Brown等自Str.clavuligerus培养液中分离出来的氧青霉烷，可用化学法合成。是大部分β内酰胺酶的不可逆抑制剂，本身对金葡菌、大肠杆菌和绿脓杆菌等仅有微弱的抗菌活性。其水溶液以5μg/ml与其他β内酰胺抗生素合用，可使苄青霉素与棒酸(2:1)的制剂称为奥格门汀 (augmen-tin)，羧噻吩青霉素与棒酸4:1的制剂称为泰门汀(time-ntin)，两者均已临床应用。
青霉烷砜 (sulbactam) 是β内酰胺酶不可逆抑制剂。用6-氨基青霉烷酸为原料而合成。稳定性比棒酸高，在pH2～6缓冲液与pH9尿液中的半寿期都大于100小时，而在同样条件下棒酸则分别仅为0.7与1.6小时。青霉烷砜对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ与Ⅴ型β-内酰胺酶显示高度抑制作用，但对吲哚阳性变形杆菌与沙雷菌等产生的Ⅰ型β内酰胺酶的抑制作用较低。青霉烷砜本身抗菌作用很弱，只对淋球菌与脑膜炎球菌有较强作用。它和氨苄青霉素1:1的复合制剂在治疗耐氨苄青霉素的金葡菌、流感杆菌、肺炎杆菌等引起的感染中出现明显协同作用。和苄青霉素、羧苄青霉素、头孢唑啉等合用，对一些耐药菌也有良好作用，但与羧苄青霉素合用，对抑制绿脓杆菌与沙雷菌则无协同作用。青霉烷砜口服吸收较差，近来根据潜药设计原理将其制成吡呋酯(pivsulbactam)与互前药制剂(mutual prodrugs)如青砜氨苄青霉素(sultamici-llin)和青砜氮䓬脒青霉素(DV-1825)等。 前者与氨苄青霉素酯合用，口服吸收得到显著改善，后两种为前药制剂，不仅克服了氨苄青霉素、氮䓬脒青霉素与青霉烷砜口服吸收较差的缺点，而且使β内酰胺抗生素与β内酰胺酶抑制剂能同步地被吸收，最佳地发挥酶抑制剂对抗生素的保护作用。