齐多夫定

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【别名】：叠氮胸苷

【化学名称】3'-叠氮基-3’-脱氧胸腺嘧啶核苷

【化学结构】

【药理作用】本品为抗病毒药，在体外对逆转病毒包括人免疫缺陷病毒(HIV，又称HTLV-Ⅲ或LAV)具有高度活性。在被感染及未被感染的细胞中本品被细胞胸腺嘧啶脱氧核苷激酶磷酰化生成单磷酸酯(MP)衍生物，然后分别由细胞胸苷酸激酶和非特异性的激酶磷酰化生成二磷酸酯(DP)和三磷酸酯(TP)衍生物。本品的三磷酸酯是病毒逆转录酶的抑制剂及底物。原病毒DNA 的形成由于TP掺入DNA链和随后的链终止而被阻断。本品TP对HIV逆转录酶的竞争作用约比细胞DNA α-聚合酶大100倍。

毒性：在Ames试验中未见诱变作用。但小鼠淋巴瘤细胞测定中本品具弱诱变性，在体外细胞转化测定中呈阳性。在一体外研究中出现染色体诱裂性(染色体损伤)，但在大鼠体内研究中未出现。妊娠兔及大鼠全身给予本品未见胚胎毒性或致畸作用。

【药代动力学】(1)口服：本品自肠道吸收良好，在各种剂量时其生物利用度为60% ～70% 。每4h口服5 mg/kg时平均稳态血浆浓度峰值()和浓度谷值()分别为7．1和0．4μM(即1．9和0．1μg/ml)。有限的数据表明本品每4h给予250 mg时的和值分别是4．4和0．6M(即1．2和0．2μg/ml)。在静注时，血浆终末半衰期约为1．1h。肾清除率大大高于肌酸酐清除率表明发生了明显的肾小管分泌。(2)静注：于1h内静滴1～5 mg/kg，每日3～6次，观察到其具有剂量非依赖性药动学特点。总清除率为1900ml/min。成人于1h内静滴2．5 mg/kg，每4h一次，和分别为4．0和0．4μM(或1．1和0．1μg/ml)。(3)口服/静注：5’-葡萄糖醛酸化物为本品在血浆和尿中的主要代谢物，约占剂量的50% ～80% ，经肾排泄消除。未测得其他代谢物。长期给药后本品在脑脊髓液中的浓度约为血药浓度的50% 。血浆蛋白结合率较低(34% ～38%)。

【适应证】口服用于艾滋病(获得性免疫缺陷综合征)或与艾滋病有关的综合征病人免疫缺陷病毒(HIV)感染严重表现的治疗。静滴用于不能口服的上述病人的短期治疗。

【剂量与用法】口服，成人200～300 mg/4h，每日6次。对出现血液学毒性的病人，应调整剂量。若血红蛋白水平降至75～90 g/L(7．5～9 g/dl)，或中性粒细胞计数降至0．75×109～1．0×109/L(750～1000/mm3)，建议每8h给药一次。若血红蛋白水平降至75 g/L以下或中性粒细胞数降至0．75×109/L以下时应停药。通常在2周内恢复，此后可用较低剂量再开始用本品治疗(即每8h给予推荐剂量一次)。再给药2～4周后可依病人的耐受性逐渐增加剂量，直到原剂量。静脉给药必须缓慢静滴1h以上。静滴不应超过2周。成人每4h给2．5 mg/kg(每日6次)。出现血液学毒性时应减量或停药(同上)。

【临床评价】艾滋病病人卡氏肺囊虫肺炎的第一次发作可在4个月内恢复，对与艾滋病有关的综合征病人HIV感染的多种征象，包括粘膜皮肤念珠菌病、体重减轻(大于10%)、淋巴结炎及不明原因的发热，本品均显示疗效。

【不良反应】最常发生的严重不良反应包括贫血(常需输血)、中性粒细胞减少和白细胞减少。其他尚有头痛、焦虑、恶心、呕吐、瘙痒、秃发、皮疹、腹痛、肌痛、失眠、无力、不适、嗜眠、腹泻、头晕、出汗、感觉异常、呼吸困难、消化不良、肠胃气胀、味差、胸痛等。

【注意事项】1．静滴禁用于对本品过敏的患者，或中性粒细胞计数低下(<0．75×109/L)或血红蛋白水平异常低下(<75 g/L)的病人。

2．妊娠期妇女应权衡利弊慎用。授乳期间用药应停止授乳。

3．静滴前应以5%(W /V)的葡萄糖输注液稀释至2或4 mg/ml，可在5℃ 和25℃ 稳定48h。

4．治疗期间并用醋氨酚(扑热息痛)，尤其是长期治疗后，可增加中性粒细胞减少的发生率，可能是由于本品代谢降低之故。其他药物如阿司匹林、可待因、吗啡、消炎痛、酮洛芬、萘普生、奥沙西泮、劳拉西泮、西咪替丁、安妥明、氨苯砜、异丙肌苷等通过竞争性抑制葡萄糖醛酸化或直接抑制肝微粒体代谢也可改变本品的代谢。与具肾脏毒性或骨髓抑制作用的药物(如复方磺胺甲恶唑、氨苯砜、乙胺嘧啶、氟胞嘧啶、更昔洛韦、利巴韦林、干扰素、长春新碱、长春碱和阿霉素)合用时也可增加中毒的危险性。有限的数据表明丙磺舒可通过降低肾排泄而提高平均半衰期和血药浓度曲线下面积。本品的葡萄糖醛酸化也可因丙磺舒的存在而降低。

【制剂规格】胶囊：100 mg，250 mg；静滴用注射剂：200 mg(10ml)。

【贮存】在30℃以下贮存，避光和避湿，注射剂不应冻结。

【生产厂家】英国Wellcome公司。