遗传因素与恶性肿瘤

机体的遗传物质为细胞核内组成整套染色体的脱氧核糖核酸和蛋白质，对于肿瘤的发生和发展有重要关系。其次，机体的内环境包括免疫、激素、代谢、营养以及神经精神因素等，也影响肿瘤在体内的生长，而这些因素在一定程度上也是由遗传决定的。
遗传性肿瘤 一般认为80%以上的人体恶性肿瘤是由各种环境致癌因素所引起，仅一些较罕见肿瘤属于先天性或遗传性。但在常见恶性肿瘤中也有一部分具有明显的遗传性，称为遗传性肿瘤。即使是显然由环境因素引起的恶性肿瘤，如肺癌、消化道肿瘤等，也不能不考虑遗传因素的作用。确切按单基因遗传规律传递的肿瘤大都属罕见肿瘤。虽然在全部人类肿瘤中所占比重不大，种类却并不少。McKusick所编《人类中的孟德尔遗传》第四版(1975)中共列入1142种已肯定的和1194种尚未定论的单基因决定的性状（或综合征）。Mulvihill从其中及有关文献找出大约240种综合征，皆有程度不同的患肿瘤倾向，其中有的就是恶性肿瘤的表现，如肾胚胎瘤、化学感受器瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤病等；有的常伴发恶性肿瘤，如着色性干皮症伴发皮肤癌，毛细血管扩张性运动失调伴发淋巴网状系统肿瘤、白血病等，Wiskott-Aldrich综合征伴发淋巴网状系统肿瘤等。这类疾病约半数属常染色体显性遗传，三分之一为常染色体隐性遗传，六分之一左右为X连锁。遗传性同非遗传性的同类肿瘤在形态和好发部位上往往不能区别。如常染色体显性遗传的家族性结肠息肉症和Gardner综合征中发生的结肠癌，在形态上同非遗传性的结肠癌并无差别；但前二者为家族性，发病一般较早，常属多发，而且具有综合征的其它特征。如对这类病人只看到肿瘤而没有诊断出综合征，则即使切除了肿瘤，也只是尽到部分责任，病人甚至其亲属可能因此失去预防和早期发现的机会； 因为家族性结肠息肉症、Gardner综合征、Peutz-Jeghers综合征等都属常染色体显性遗传，均有结肠的多发性息肉病，且变为腺癌的年龄较早。如能在癌变前确诊，则不但患者可早期获得预防性治疗，而且也可对其整个家族进行普查，给检出者以遗传咨询、定期作预防性体检或早期治疗。中国医学科学院肿瘤研究所1963年治疗一例性腺胚胎性癌女性患者，发现患者无第二性征，其染色体为男性组成(46,XY)。后又发现其姐第二性征亦不明显，染色体组成亦为46,XY，劝其进行诊查，从而及时切除了处于早期阶段的成性腺细胞瘤，至今15年健在，而患者因就医晚，无法根治，不久死亡。这是由于考虑到46,XY纯性腺发育不良，易伴发性腺生殖细胞瘤而挽救了患者亲属的一个例子。1979年美国报道一有遗传性肾细胞癌的家族，连续三代10人患癌，发病年龄较一般肾癌为早，且大多为双侧性多发灶。通过对22人的染色体分析，发现10例(5男，5女)癌患者均有一平衡的相互易位染色体(3;8)(p21;q24)；其余12名有正常染色体组型者均未患癌。癌患者中，3名无症状，先查出染色体畸变，再进行肾脏检查而确诊，从而得到了早期治疗。这一家族证明染色体的重排（不能除外小的缺失）可造成对某种肿瘤的遗传易感性。
不少孟德尔式综合征易于伴发肿瘤的事实说明在这种肿瘤发生过程中，除有害基因外尚可有某种环境因子的参与。如常染色体隐性遗传的着色性干皮症患者，常在皮肤裸露部长出多个皮肤癌。根据对病人的遗传学和细胞生物学研究，证明其原始缺陷涉及一种与DNA修复密切有关的核酸酶； 由于这种缺陷，皮肤基底细胞核内DNA受日光中紫外线损伤而形成的胸腺嘧啶二聚体，不能及时被切除和修复，在DNA复制过程中，会引起遗传密码的差错而导致细胞恶化。因此，对于着色性干皮症患者在发生恶化之前（儿童），宜设法使之避免紫外线照射，以防癌变。对这类病人及其亲属（如父母均为杂合子）进行细胞生物学研究，对于癌变原理，DNA的损伤和修复等基本理论问题的阐明具有重要意义。此外，这种病例还提供了遗传（如酶缺陷）和环境（如紫外线）在某种肿瘤（如皮肤癌）发生中相互关系的实例。
染色体异常与恶性肿瘤 自上世纪末以来，对人体肿瘤的染色体研究已引起重视。其原因在于：
❶人体恶性肿瘤细胞几乎都发现有程度不同的染色体异常；
❷先天或后天（诱发的）染色体异常，往往伴随有恶性肿瘤的发生。例如21号染色体三体性(或称先天愚型或Down综合征)儿童患白血病的机率为正常儿童的15～30倍；13号染色体长臂的一小段缺失(13q21)常与成视网膜细胞瘤共存；22号染色体长臂的易位成为慢性粒细胞白血病细胞的特征性改变，在发生临床恶变之前几乎总能在白血病细胞中发现具有更多染色体异常的新克隆； 脑膜瘤细胞常丢失一个22号染色体；非洲儿童的伯基特淋巴瘤及不含EB病毒的淋巴瘤细胞的14号染色体长臂端常多出8号所缺失的一小段染色体。最引人注意的是所谓染色体不稳定综合征，又称染色体脆性综合征或染色体断裂综合征。七十年代以前，人们列出了Bloom综合征、毛细血管扩张性运动失调、着色性干皮症和Fanconi贫血四种，都属常染色体隐性遗传的疾病。这些综合征，各具独特症状，其共同点为体细胞染色体的自发或诱发畸变率高于正常，易于发生某些恶性肿瘤。七十年代以来，又陆续报道了几种常染色体显性遗传的综合征，也具有染色体不稳定和易患肿瘤的倾向，列表如下：

病 名	遗传方式	易患肿瘤
Bloom综合征 毛细血管扩张 性运动失调	常染色体隐性 常染色体隐性	急性白血病、舌癌 急、慢性白血病、淋巴瘤、 卵巢癌、胃癌、脑瘤
着色性干皮症	常染色体隐性	皮肤癌、黑色素瘤、急性白 血病、舌癌
Fanconi贫血 Mibelli汗孔 角化症	常染色体隐性 常染色体显性	急性白血病 皮肤癌
痣样基底细胞 癌综合征	常染色体显性	基底细胞癌、脑瘤、卵巢癌
色素失调症	X连锁显性或 常染色体显 性或细胞质 遗传(如为 男性则致 死)	急性白血病、嗜铬细胞瘤

对上述疾病，有待进一步临床观察和实验室研究，以提供决定人体恶性肿瘤有关的位点、其作用的分子和细胞基础等重要资料。
肿瘤易感性
(1)免疫因子和肿瘤易感性： 先天性免疫缺陷的儿童罹患肿瘤的机率比普通儿童高出千到万倍，肿瘤类型主要属淋巴网状系统，与普通儿童群体中的肿瘤分布大不相同，说明机体免疫功能缺陷与肿瘤发生之间存在着某种重要联系。但由于大多数致癌物（包括病毒）同时也是免疫抑制物，故不易将其致癌效应和免疫抑制效应区别开来，两者在癌变过程中的相互关系也较难分析。
免疫遗传学特征和肿瘤易感性。小鼠第17号染色体上H-2区位点上的等位基因，同小鼠白血病和其它肿瘤(如Bittner病毒引起的乳腺癌)的易感性间，存在着非常密切的关系。人类第6号染色体上也存在着类似的区段，决定人体白细胞的表面抗原(称为HLA区)，目前已区分出A,B,C,D四个位点，其上的等位基因似与人类对某些肿瘤的易感性有关。如有人已在新加坡华侨鼻咽癌的流行学调查中发现，鼻咽癌的易感性同HLA系统的某个等位基因或单倍型有关。近年来，注意力逐渐集中于D位点上等位基因与肿瘤易感性的关系。
(2)微粒体酶和肿瘤易感性： 环境中的各种化学致癌物是引起人体恶性肿瘤的主要致病因子，但大部分致癌物本身并无直接致癌作用，只是在进入机体经胞质内微粒体酶作用后，于代谢过程中方产生某些可与核酸或蛋白质发生作用的最终致癌物。这一过程称致癌物的活化，是引起癌变的重要环节。微粒体酶由于测定的方法不一，又称细胞色素P-450、单加氧酶、混合功能氧化酶和芳香烃类羟化酶(aryl hydrocarbon hydroxylase,AHH)。这一酶系的活性是可诱导的，在小鼠中已证明，它的诱导活性的高低，由一对等位基因所决定，且与小鼠的肿瘤易感性有关。前曾有人检查了长期大量吸烟的肺癌患者、非肺癌的恶性肿瘤患者以及正常人群中AHH活性高低的分布情况，发现肺癌患者中，属AHH活性高及中等者远多于正常人群，而其他与吸烟无关的恶性肿瘤患者，其AHH活性高、中、低三者的频率则无异于正常对照者。这似可证明AHH活性高者，由于烟中芳香烃致癌物活化为最终致癌物的能力强，故对肺癌易感。这一结果后来未能重复，说明致癌物活化和肿瘤发生之间的关系并不简单；但是，认为肿瘤易感性与致癌物活化有关，其活性又由酶系统所决定，这一设想未被否定，仍然是一个合理的假说。总之，从不同角度，用各种方法检出肿瘤易感人群，仍具有重要的意义，是目前肿瘤研究中的活跃领域之一。
发生肿瘤的二次突变假说 Knudson于七十年代初提出了二次突变假说或发生肿瘤的“二次打击”假说，用来解释发生肿瘤中遗传因素的作用方式。这一假说的前题，即一个肿瘤是由一个恶性细胞增殖而成，而一个正常细胞须经两次突变（或两次打击）才能变为癌细胞，如第一次突变发生于一个配子中，则该突变将存在于由它形成的个体的每一个体细胞和生殖细胞中，因此会遗传给后代（家族型）。如第一次突变发生于某个体细胞中，则该突变只能存在于该体细胞及其克隆中，不会遗传给后代，也就不会表现出家族性患癌倾向。第二次突变一般均发生于体细胞中。由于在前者的情况下，第一次突变已存在于所有的体细胞，任何细胞只须再加第二次突变即可变为肿瘤细胞，故这类肿瘤患者的平均发病年龄通常比非家族型患者为小，而且易呈多发性。后者为非家族型（即散发型），一般发病较晚，大多为单发性，因为这类患者须在同一细胞内，在一生中连续发生两次罕见的突变事件，才会发生肿瘤。这个假说最初用来解释成视网膜细胞瘤、肾胚细胞瘤等儿童肿瘤，得到了比较满意的结果，预期值与观察值比较吻合。后来亦推广用于说明若干常见或罕见的成人肿瘤。根据近年来的研究，发现某些常见成人肿瘤往往亦可细分为家族性（即遗传性）和非家族性（散发性）两类，遗传性者可认为第一次突变发生于生殖细胞，故常有家族史，发病较早，且有多发的倾向；散发性者可认为两次突变皆发生于一个体细胞，故无家族史，不影响后代，发病较晚，且多属单发性。如家族性基底细胞癌的确诊年龄平均为15岁，而通常的非家族性基底细胞癌的平均发病年龄为50岁；甲状腺髓样癌通常发病年龄为45～50岁，但家族性Sipple综合征（甲状腺髓样癌合并多发性嗜铬细胞瘤）则见于30岁左右。中国医学科学院肿瘤研究所曾见两姐妹分别于20岁前后发生甲状腺髓样癌。家族性结肠息肉症患者发展为结肠腺癌的时间在40岁左右，亦较散发的结肠腺癌发病为早。乳腺癌患者亦可细分为两类，一类患者发生于绝经之前，常为双侧性，其血缘亲属患同一肿瘤的机会比普通人群大9倍； 另一类患者发病于绝经之后，而且是单侧的，患者的血缘亲属患乳癌的机率就同常人无异。这一假说可较好地说明，何以家族性肿瘤遗传下去的并不是肿瘤本身，而只是一种肿瘤的易感性。在此遗传的基础上尚须经过某种内、外因素的进一步作用（第二次突变或第二次打击），方能形成肿瘤。