药物评价

寻找新药首先应根据特定的药理筛选指标对新合成的化合物或分离的天然产物进行定性及定量试验，选出有明显药理活性的化合物进行急性毒性实验，然后，化学家及药理学家密切配合进行化合物的结构改造及活性测定，从中找出活性强、毒性低的化合物进行临床前药理学及毒理学研究，包括药效学、药代动力学及毒理学研究。以上阶段称为药物的第Ⅰ期评议，目的是为了确定新化合物进一步的药理作用及安全性。但决定发展一个新药，还应在上述临床前药理及毒理学研究的基础上，进行临床试用及评价，称为第Ⅱ期评议。以上整个过程称为药物评价。
对新药进行毒理学研究是确定药物对实验动物的毒性作用。毒性实验一般分为四种，即急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性及特殊毒性试验(见“三致试验”条)。
(1)急性毒性试验： 是一次大剂量给药，引起动物的毒性反应。有时也可在24小时内连续给药几次，观察毒性反应。实验目的是了解药物引起中毒的症状，摸索剂量与毒性反应的关系。测定急性毒性最有代表性的方法是求出半数致死量(LD₅₀)或半数中毒量(TD₅₀)。在测定LD₅₀数值时，还可能获得有关中毒机理的重要线索，如动物死亡前是否惊厥？ 在心脏衰竭前呼吸是否先停？ 有无胃肠道紊乱的症状？ 是否发生肌肉麻痹？ 等。评价药物的安全性常用治疗指数(therapeutic index,TI) 表示，即半数致死量(LD50)与半数有效量(ED50)的比值(或TD₅₀与ED₅₀的比值)。在动物实验中，治疗指数小亦即毒性大，反之则毒性小。有时，二药的治疗指数虽相等，但安全界限(LD₅或LD₀与ED₉₅或ED₁₀₀的距离)却可以不同，甚至相差较大，所以有时以LD5及ED95的比值表示对动物有效而无害的安全界限，可能更合理。但曲线两端的数值偏差大，重复性较差。
(2)亚急性毒性试验： 是在一段较短时间(如1～3个月)内多次给药，所用剂量应较LD₅₀小，常用2～3个不同剂量组，高剂量能引起某些动物中毒或死亡，低剂量相当于治疗量，这样既可观察到毒性作用，也可摸到比较安全的剂量范围，为进行慢性毒性实验打下基础。观察项目包括，体重变化，定期检查主要器官，如神经及心血管系统的功能，检查血及尿常规及肝、肾功能等，分期分批处死动物进行组织学的检查。
(3)慢性毒性试验： 目的是观察长期用药或由于药物蓄积或由于药物作用的积累可能出现的毒性。实验方法和亚急性毒性实验相同，但实验时间可从3个月延长到2年。
所有毒性试验的给药途径应包括临床要用的给药途径，实验动物一般用小鼠及大鼠，在亚急性及慢性毒性实验时，还应增加非啮齿类动物，如狗或猴等。
(4) 特殊毒性试验： 见“三致试验”条。