结核病的抗菌药物治疗
结核菌应用特异性化学药物治疗，是从1944年链霉素和对氨水杨酸(1946)，氨硫脲(1950)，紫霉素(1951)等开始。接着1952年的异烟肼，吡嗪酰胺(1954)，乙胺丁醇(1961)，乙（丙）硫异烟胺和卷须霉素(1962)等，以及1967年利福平等的一一问世，并联合应用后，使结核病治疗得到根本性改变。灭菌药和制菌药合理配合应用，使疗程缩短到6～9个月即告痊愈。结核病的流行亦得迅速的控制。抗结核药物
异烟肼(INH) 为白色结晶粉末，易溶于水。在改良罗氏培养基对H37RV的最低制菌浓度 (MIC)为0.06μg/ml。可抑制结核菌体及分支菌酸的合成，起杀灭细胞内、外结核菌的作用。应用INH12.5mg/kg一次口服，胃肠道吸收良好，血清药浓1～2小时内达顶峰的10～15μg/ml，并很快地向胸、腹水、脑脊液以及干酪样病灶和巨噬细胞中分布。给药4～6小时，血药浓度随各人体内灭活快慢而异。灭活快的血清药浓在6小时后为零；而慢代谢者为5μg/ml。成年人一般每日顿服300mg(4～8mg/kg)；严重播散性结核，可酌增加10～20mg/kg。儿童剂量与成人相仿。间歇用药时应加大剂量。口服剂量的70%由肾以乙酰异烟肼和非活性异烟酸形式排出；慢灭活型6小时内活性INH排出量约为快速型的10倍。一般剂量的胃肠道反应及毒性反应少，可安全用于孕妇。大剂量给予缓慢型灭活者，有较多的末梢神经炎毒性反应；吡哆醇对此有拮抗作用。过敏反应亦少见，即使出现发热及斑丘样皮疹，不停药而加短期肾上腺皮质激素治疗即有良效。近年在大量对比性INH预防性结核病治疗中，发现INH对肝脏有一定的毒性作用，在用药早期约10%出现无症状的血清转氨酶增高，大多数停药后消退。但其中1%不能除外病毒性肝炎。肝脏毒性反应以35岁以上较多，20岁以下者少见；多见于治疗的头2个月；嗜酒者较多见。
利福平(RFP) 是利福霉素SV的半合成抗生素，有较广谱的抗菌作用。RFP对H37RV的MIC为2～4μg/ml。RFP结合于DNA依赖的RNA聚合酶，起抑制结核菌RNA合成而起灭菌作用。它对现知抗结核药的耐药菌株，以及非典型分支杆菌，如堪萨斯型、鱼和溃疡型分支杆菌均有制菌作用。RFP具脂溶性，有渗透细胞膜杀灭细菌的作用。成人常用每日450～600mg，一次空腹口服。儿童日量10mg/kg。病重者可加大到20mg/kg。口服600mg后，胃肠道吸收良好，1.5～3.0小时血清顶峰浓度可达8μg/ml。 本品可渗入肺、肝、胸、腹水及骨胳等组织， 其浓度常超过同时的血清水平。口服后脑脊液药量约0.5μg/ml，脑膜炎时药浓度可增加4～8倍。泪液与唾液药物浓度可达治疗作用的水平。RFP在胆汁浓度约百倍于血清。药物大部分由粪便排出；小部分从肾排出，使尿呈红色。过敏反应可在服药2～3小时出现，有颜面与头皮发红、发痒和流泪。治疗早期可发生可逆性血清谷丙转氨酶增高； 老年人有肝病史和合并异烟肼治疗者并发黄疸较多。大剂量间歇治疗者，可伴出血性倾向、血小板减少性紫癜和流感症候群，可能与免疫机理有关。
链霉素(SM) 为从灰色链霉菌提出的氨基甙或氨基己糖类抗生素，含氨基糖类的碱性化合物。SM对H37RV的MIC为2～4μg/ml。链霉素干扰细菌蛋白合成而起制菌作用。人型和牛型结核菌对SM同样敏感。在非典型分支杆菌中只有堪萨斯菌对SM敏感。在链霉素、卡那霉素(KM)间，常有部分交叉耐药性，耐卡那霉素的结核菌几一致耐SM；但耐SM菌株仍对卡那霉素敏感。耐SM株常对卷须霉素(CM)敏感。本药在消化道吸收很差。肌注以硫酸盐的局部刺激作用最小；常用每日0.75～1g，一次或分两次注射。对粟粒性结核必要时可加倍剂量，但以治疗一周为限。年龄超过40岁者，即使肾功能正常，亦应减量到每日0.75～0.5g。儿童肌注每日20～40mg/kg。单次剂量肌注，SM先提高血清浓度，然后向体液与组织弥散，约4～6小时后，血清药浓逐渐下降时，胸、腹水浓度大致与血清相等。SM可渗入干酪样病灶，而难进入脑脊液。胎儿血SM浓度约为母体的一半。肌注总量约40～90%12小时内由肾小球过滤排出。SM对第8对脑神经前庭支的毒性尤为严重，较多见于40岁以上者，常出现眩晕、失衡、失听。双氢链霉素作用虽相同，但对听支的毒性较大，引起永久性失听，现已废用。过敏性反应最常见者为皮疹和发热，它如关节疼痛，淋巴结肿大或偶伴肝炎； 亦有接触性皮炎。过敏反应在停药后好转，反应严重者可用肾上腺皮质激素治疗。
乙胺丁醇(EMB) 是白色水溶耐热晶体，有抑制结核菌RNA合成的作用。EMB对H37RV的MIC为1μg/ml。对结核菌，包括耐异烟肼、链霉素、对氨水杨酸(PAS)的菌株均有制菌作用，在体外对非典型分支杆菌亦有制菌作用。但对其他细菌和真菌完全耐药。口服25mg/kg时，吸收良好，4小时内血清顶峰浓度约5μg/ml，然后缓慢下降，待到24小时，血浓常低于1μg/ml。EMB不能透过正常人血-脑屏障，但脑膜炎患者口服25μg/kg时，脑脊液浓度达1～2μg/ml。口服EMB约80%在24小时内以原形由肾排出，8～15%以代谢产物从肾出清，余从粪便排出。EMB和PAS皆为制菌药，现常以EMB替代PAS。主要毒性反应是视神经炎，表现为视野缩小，中央盲点和色盲。若早期发现即时停药，视力可逐渐恢复； 否则终可出现视神经萎缩。此反应多出现于治疗的头两个月，与使用剂量密切相关。如应用50mg/kg时，反应率15%;25mg/kg为5%;15mg/kg极少反应。反应尚可在停药后出现，与EMB总量似无关系。在大剂量治疗中应经常检查视野。末梢神经炎以及胃肠道反应，表现为恶心、呕吐均属罕见。
吡嗪酰胺(PZA) 属烟酰胺衍生物，在pH5.5培养基中有抑制结核菌生长的作用，对H37RV的MIC为31～62μg/ml; 而培养基呈中性时几无制菌力。由于人结核病灶呈酸性，故PZA易于渗入细胞内起杀菌作用。PZA口服几全部迅速由胃肠道吸收，2小时内血清药浓度到达顶峰。广泛分布到全身各器官，包括脑脊液。其体内最重要的代谢产物为吡嗪酸和羟基吡嗪酸，前者有较强的抗结核作用。由于PZA可蓄积于黄疸患者，肝脏可能是它的代谢场所。从肾排出，其中3～4%未经改变，30～41%为吡嗪酸。剂量每日35mg/kg，间歇每周三次为45mg/kg，每周二次为70mg/kg，一般成人每日1.5～2.0g，分三次口服。间歇治疗可增加至每日2～3g。本品毒性反应以肝损害最常见，且其严重性受剂量及疗程长短、联合药物的性质以及年龄与体质的影响，约2～3%出现黄疸。用药前和应用过程中，应重视临床表现和定期肝功能检查。偶可引起寒战、发热、血液尿酸增加和关节疼痛。
对氨水杨酸(PAS) 是Lehmann在水杨酸衍生物中发现的有效抗结核药物，曾多年用作第一线抗结核药物。PAS对H37RV的MIC为0.12～0.25μg/ml。常用其钠盐口服；钙盐适用于限制钠盐摄入者，其胃肠道反应似比钠盐轻。本品胃肠道吸收很好，并可分布到体液、组织及干酪灶，但不能透过正常血-脑屏障。成人口服4g，血清浓度1～2小时到达峰值7～8μg/ml,6小时逐渐下降到1μg/ml以下。经肾小球过滤和肾小管分泌排出，约7小时可清除口服量的85%。口服总量的14～33%以原形排出，剩余为乙酰对氨水杨酸、对氨基水杨基尿酸和结合胺。PAS为常用抗结核药中副作用最多见的一种。恶心、呕吐、厌食和腹痛、腹泻较为常见，与制酸剂合用可以缓解。约5～10%出现过敏反应。多数发生在服药的头5周，有发热、眼结膜炎和瘙痒、皮疹，以及嗜酸粒细胞或非典型单核细胞增多。有时发生淋巴结肿大、肝脾肿大和关节炎。INH、SM、PAS三者联合治疗时，可出现交叉过敏反应，PAS显然可以触发人体对SM或INH的过敏反应。如对已有肝脾肿大反应者继续用药，两周内可出现黄疸。危及生命的过敏性肝炎，大多数出现于治疗的头三个月。长期口服可阻止甲状腺摄碘，使腺体肿大，或出现粘液性水肿。中性粒细胞减少或急性粒细胞缺乏等为罕见的血液反应。
卷须霉素(CM) 是从卷须链霉菌提炼出来的一种多肽抗菌物质，为白色易溶于水的结晶体，只对分支杆菌属具有抑制生长的作用。CM对H37RV的MIC为5μg/ml。CM对INH、SM、PAS、RFP、EMB、环丝氨酸和乙硫异烟肼等的耐药菌株具有敏感性； 但它与卡那霉素和紫霉素之间有交叉耐药性。CM的吸收和血清分布似SM，亦不能透过正常血-脑屏障。由于毒性较大，效果并不突出，现仅用于细菌对一般药物耐药的病例，且须联合至少一种对细菌仍敏感者合并治疗。其制菌机理不明。成人每日15～20mg/kg肌注，2～4个月后改为每周2～3次1g。给药剂量可按年龄调节，50岁以下日量1g,50～59岁0.75g,60岁以上0.5g。CM对肾的毒性较明显，引起蛋白尿、管型、红细胞、白细胞者可暂不停药；而当血尿素氮、血清肌酐上升或伴肾小管功能异常或出现碱中毒，钾、钙、镁离子缺失时即须停药。中耳的毒性反应为眩晕、耳鸣、失听；老人及肾损害者较多见。
对乙酰氨基苯甲醛缩氨硫脲 (或称氨硫脲，TB1) 是由Domagk等从缩氨硫脲类药中发现的一种淡黄色、味苦，抗结核活力最强的结晶体。TB1对结核菌的最低制菌浓度有地区性差别，如从东非分离出来的细菌比从香港、新加坡的较为敏感，两者MIC分别为0.4和1.0μg/ml。成人150mg口服吸收很好，血清浓度4～5小时后达到10～20μg/ml的顶峰，半减期约12小时。本品20%无改变地从肾排出，有些代谢产物亦由肾排出。肾功能不全者可有蓄积。对肠道和肝的毒性反应类似PAS；对耳前庭毒性与SM相似。骨髓抑制、血小板减少、粒细胞缺乏等反应均偶出现。本品以其制菌作用强，可以口服，价格低廉为特点。国外应用INH 300mg加TB1 150mg或于开始4～8周加用每日SM 1g治疗18～24月，疗效满意。TB1剂量减少至100mg以下疗效亦逊。国内因其毒性反应较大，多用每日100mg治疗。
环丝氨酸(CS) 是从链丝菌属(Streptomyces ovch-idaecuo及S.garyphalus)培养液中提出来的低分子白色结晶，对结核菌(对H37RV的MIC为10μg/ml)及其SM、INH和PAS的耐药菌株，以及堪萨斯和细胞内分支杆菌等非典型分支杆菌大多具有10～20μg/ml的药物敏感性。具有干扰菌壁D-丙氨酸的合成起抑制作用。口服250mg吸收良好，3～4小时血清达10μg/ml的顶峰； 以后浓度很快下降，12小时仅能测得微量。本品从胃肠道吸收，在体内广泛分布，脑脊液浓度可达到血清水平。动物实验表示淋巴液、羊水和胎儿血液亦有相当高的浓度。口服量的绝大部分由肾小球过滤排出，其中60～70%为活性原物；肾功能不全者可有蓄积。体内灭活量约75%，极少量由大便排出。应用1g(15～20mg/kg)/d，分两次口服，与1～2种药物联合应用。成人多能长期耐受此剂量，但肾损害者应按血药浓度酌减到0.75～0.5g/d。两岁以下和10岁的儿童，应分别日服成人量的1/4和1/2。CS最重要的毒性反应多半是药物直接作用于神经系统引起的神经-精神症状，如失眠、头晕、嗜睡、抑郁、精神失常、昏迷、手颤、腱反射亢进、抽搐等。偶有药物热、皮疹、心律失常。精神不稳定或患癫痫者均属禁忌。血药浓度超过30μg/ml者，反应显著增加；口服1g者约8%产生抽搐，减量为0.5g时则神经毒性反应即不常见。吡哆醇和烟酰胺对这类反应有预防作用。
乙硫异烟胺(1314Th)和丙硫异烟胺(1321Th) 两者都是法国从异烟酸衍生物中发现，化学结构与异烟肼相似，其抗结核作用亦相仿。对H37RV的MIC为10μg/ml。动物实验疗效优于链霉素而不及异烟肼； 但临床疗效不如链霉素和异烟肼。目前限用于细菌已有耐药性的患者。对非典型分支杆菌的溃疡型菌感染有敏感性。与氨硫脲有交叉耐药性。口服1g 3小时达血清顶峰浓度20μg/ml，然后逐渐下降，20～24小时内消失。本品经吸收后广泛分市体内，脑脊液浓度可高达血清水平。大部分经肝代谢灭活，仅1%活性物质从尿排出。成人口服量限制在750mg(15mg/kg)以下，分2～3次，或在临睡前一次口服以减少胃肠刺激。大多数有不同程度的胃肠道反应，如恶心、呕吐、厌食、腹痛、腹泻和口带金属味。血清转氨酶增加约占20～30%，并可发生黄疸。有时发生精神抑郁、急性精神病、视觉紊乱、末梢神经炎、男子乳房增大等。这些反应以乙硫异烟胺比丙硫异烟胺为多见，烟酰胺有治疗作用。
紫霉素(VM) 属多肽类抗生素，对H37RV的MIC为2μg/ml。由于更有效的新药问世，从1950年起本品仅偶尔使用。细菌对VM和CM间有完全交叉耐药性。成人肌注1g，在血清分布和排出方式近似链霉毒。VM的毒性作用和CM相仿而更严重，主要是肾损害，伴电解质失衡和耳中毒等。应避免同时应用氨基甙类抗生素。成人每周4g，分两天肌内注射，早晚各1g。治疗结核病时应慎选两种更有效的药物联合使用。
抗结核药物的治疗原则 在上述的11种抗结核药物中，最常用的是异烟肼、链霉素和对氨水杨酸。随着新药品种的增加，间歇和短程治疗的开展，利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺已选为常用药。它们的疗效较好，而副作用较少。氨硫脲、卷须霉素、乙（丙）硫异烟胺、环丝氨酸、紫霉素等因制菌力较差，副作用较多，可作为次选或第二线药物，适用于复治。抗结核药物的合理使用，可以抑制和消灭病灶内细菌，防止耐药菌的产生。合理化疗必须坚持以下原则。
早期发现，立即治疗活动性结核 早期肺泡内炎性细胞浸润和纤维蛋白渗出，具有很好的可逆性； 早期纵有干酪样变，但组织破坏不重，肺泡结构尚可保持完整，易于修复。同时病灶内结核菌繁殖旺盛，而血液的渗入亦无阻碍，病灶内高的药物浓度，有利于对生机活跃细菌起有效的灭菌和制菌作用。因此化学药物的疗效，常在治疗的头3～6个月最为显著。
联合用药，彻底治愈 由于在大量结核菌群中具有少数天然耐药变异的细菌(约占菌群总数的10-5或10-6)，为防止化疗杀灭敏感菌，而使耐药菌得到优势繁殖，可联合使用2～3种甚至4种药物治疗。临床单用异烟肼仅限于轻微病灶，含菌很少，无明显组织破坏的痰菌阴性患者；而在空洞性病灶中的活菌可达亿数，且痰菌常阳性，必须联合用药方能奏效。空洞病灶内结核菌繁殖迅速，绝大多数在细胞外，容易被药物所杀灭；少数细菌在肺巨噬细胞内，除异烟肼、利福平和吡嗪酰胺外，其他抗结核药都无法渗入这些细胞，故能逃避一般药物的制菌作用。人体免疫力低时，可以成为复发的根源。由于结核菌含类脂质，多生长缓慢，对环境有较强的抵抗力，而抗结核药物多在细菌生长分裂旺盛时起作用，故须坚持长期用药；同时提高人体免疫力，病理组织才能得到修复。一般总疗程需18～24个月。
抗结核药物的治疗方法
常规连续疗法 通过实验研究和临床观察，用足量的异烟肼、链霉素和对氨水杨酸治疗活动性肺结核6个月，有70～80%痰菌阴转，60%空洞关闭；9个月痰菌阴转达85～88%；治疗一年痰菌阴转者几达100%。切除肺标本中活菌检出率，亦按治疗持续时间而递减：治疗少于6个月者为26%; 少于1年者为8%; 少于11/2年者2%;11/2年以上者无活菌检出。治疗结束后的复发率亦与疗程有密切关系。一般重症空洞性肺结核治疗6月，约62%复发；治疗12月，18%复发；治疗2年仅2%复发。因此使用常规抗结核药物在痰菌阴转后，尚须继续应用至少一年，总疗程18～24个月。随着抗结核药物品种的增加，对氨水杨酸有副作用者可用乙胺丁醇替代。初治病人中，少数对三种常用药物之一种已具耐药性，但对两种常用药同时具有耐药性的较少见。为了至少保证病员得到两种有效药物治疗，可在开始治疗时用三药治疗2～4个月，然后用两药巩固治疗到疗程结束。亦可采用异烟肼、利福平、链霉素和乙胺丁醇作为首选药物，如用异烟肼、利福平加链霉素或乙胺丁醇2～4个月，然后继续用异烟肼加乙胺丁醇治疗至12～18月。
间歇疗法 由于结核菌在接触抗结核药物数小时后可有数天的生长延缓期，每周有规律地间歇给药2～3天，非但不减其制菌效果，且可减少药物毒性反应，适用于不能坚持服药而须加以督促者；同时增加单次服药量，使血清浓度可达到较高水平，更有效地发挥灭菌与制菌作用。治疗先用三种药每日足量地强化治疗2～3个月，随后用异烟肼15mg/kg加链霉素1.0g或对氨水杨酸12.0g，两种药每周治疗两天，其治疗效果与连续疗法相仿；且间歇治疗的少数失败者，并无耐药菌出现。
短程疗法 自从利福平配合异烟肼治疗结核病以来，许多实验资料表明，用它们作9个月，甚至6个月的治疗，就能取得标准连续治疗18～24个月的效果。短程治疗的优点是病员较易于合作，费用较少，慢性的药物毒性反应也少见。异烟肼、利福平、链霉素和吡嗪酰胺是杀菌药，其中异烟肼和利福平不论对细胞外活跃的或细胞内潜伏的结核菌皆具杀灭力； 但链霉素只在碱性环境中对细胞外的细菌有杀灭力，而吡嗪酰胺亦能通透细胞膜，且能在较酸性的细胞内发挥杀菌作用。短程疗法的药物组合以异烟肼加利福平为基础，在治疗的首2～3月加链霉素或吡嗪酰胺，其后4～6个月再以两种杀菌剂维持（如异烟肼及利福平）。这种6～9个月短程方案疗效与常规18月治疗结果相同。从治疗后长期随访复发率来看，9个月的治疗更为可取。