细胞动力学与药物治疗

细胞动力学知识对合理使用各种抗癌药物有重要意义。用药前应先了解肿瘤细胞的增殖规律。过去有两个不正确的概念。一是误认肿瘤细胞的增殖周期比正常细胞快。现已证明，正常细胞和肿瘤细胞增殖时，都经过G1期(DNA合成前期),S期(DNA合成期),G2期(DNA合成后期),M期（有丝分裂期）。对比整个细胞的增殖周期时间，肿瘤不但不比正常细胞快，而且比造血细胞还慢。另一不正确概念是认为抗癌药物主要作用于有丝分裂期，这是由于过去研究方法的限制，重视了形态变化，而未深入研究药物的生化机理。不同类的药物，作用于细胞周期的部位不一。过去被认为是静止的G1、S和G₂期，不但不是处于静止状态，而且合成蛋白质和核酸十分旺盛，对大部分抗癌药物有更高的敏感性。临床上刚能测得肿瘤时，其体内的瘤细胞已达109以上(重量超过1g或大小超过1cm3)。当瘤细胞达到1012(重量约为1kg)，将致人于死命。用现有的抗癌药物治疗，并不能百分之百地将癌细胞杀灭。动物肿瘤细胞动力学的研究，已证实用最大耐受量的有效药物，也只能按一定比例杀灭瘤细胞。如能杀灭90%，也仅只是杀掉1个对数值的瘤细胞(譬如从10¹⁰减到10⁹)；要使临床上已有1012瘤细胞的晚期肿瘤降到109，就需要减少3个对数值，等于杀去99.9%；而取得临床上长期缓解的病人，体内仍存留有10⁶的瘤细胞；用药物根治肿瘤，需要发挥99.9999%的疗效，这是难于实现的。因此如何合理使用药物，如何保护体内的免疫功能以肃清剩存的瘤细胞，是细胞动力学的重要课题。瘤细胞不都处于增殖状态，有一部分处于休止期(G₀期)，它对药物不敏感，但在一定情况下又可转入增殖状态。尤其G0细胞中的干细胞，其增殖能力很强，危害性更大，运用抗癌药时，要特别注意杀灭G₀细胞和G₀细胞中的干细胞。
现有的抗癌药物，按细胞动力学作用可分成两大类。一类是细胞周期非特异性药物(表1)，主要包括烷化剂及抗癌抗生素，能杀伤增殖周期中各期的瘤细胞，选择性不高，有的对G0细胞也有一定的杀伤作用。药物作用的强度和剂量常呈对数的直线关系。另一类是细胞周期特异性药物(表2)，主要包括抗代谢类及影响纺锤丝的生物碱。此类药中有的选择性高，仅作用于某一时相，又称为时相特异性药物，如阿糖胞苷作用于S期，长春新碱作用于M期。这些药物对G0期瘤细胞无杀伤影响，作用强度与剂量不成直线关系，用到一定量后其效力不再增加，出现坪的曲线，是渐近的线型关系。有几种药物如6巯基嘌呤、5-氟脲嘧啶，除抑制S期外，也影响G₁期，使G₁期细胞不易进入S期，起自身限制性作用，也称自身限制性药物。

表1 细胞周期非特异性药物

药 物	作 用
氮芥 自力霉素	对各期细胞(包括G0细胞) 都能杀伤；由于烷化作用 破坏DNA
环磷酰胺 噻替哌 亚硝脲氮芥 氮甲 消瘤芥 米尔法兰(melphalan)	对增殖期内的细胞都有杀伤 作用，对G0细胞很少影 响；靠烷化作用，使DNA 形成交叉联结
放线菌素D 柔红霉素 阿霉素	对G1/S过渡及M、S期有作 用，能嵌入DNA螺旋中， 影响mRNA等之合成
博莱霉素	对G2和M期作用较强；使 DNA单链断裂

表2 细胞周期特异性药物

药 物	作 用
甲氨喋呤(MTX) 6-巯基嘌呤(6-MP) 5-氟脲嘧啶(5-Fu) 5-氟脲嘧啶核苷(5-FuDR) 阿糖胞苷(Ara-C) 6硫鸟嘌呤(6TG) 羟基脲(HU) 秋水仙碱 长春碱 长春新碱 喜树碱 表鬼臼毒Vm26 表鬼臼毒Vp16-213 3H-胸腺嘧啶核苷 门冬酰胺酶 嘌呤霉素 甲基苄肼(procarbazine) 氢化可的松 抑素(chalone) 丙亚胺(ICRF-159)	S期 S期，也影响G2/S过渡 S期，对G1、G2也影响 同上 S期 S,G2期 S期 M期 M期 M期 S期，G2/M过渡 G2期 G2期 S期 G1期 G1/S过渡 G1/S过渡 G1期 G1期 G2/M过渡

注： 最下面4种药的意见尚不一致
根据不同药物对瘤细胞周期的不同作用，可设计出多种序贯用药、合并用药的方案，以争取最有效地杀灭瘤细胞，最少地损伤正常细胞，从而提高疗效，降低毒性。一般言之，临床上发展较慢的肿瘤，其细胞增殖不多，可先采用足够剂量的细胞周期非特异性药物，对各期瘤细胞进行大量杀灭，其中也可杀伤一部分G0细胞。待肿瘤缩小时，余存细胞及G₀细胞将迅速增殖，如再用大量的细胞周期非特异性药物常会出现毒副反应，宜继续使用细胞周期特异性药物，杀灭进入周期的增殖细胞，取得较好的治疗效果。经过一段休息时间，重复上述治疗方案，常能达到缓解或控制肿瘤的目的。对临床上发展很快的肿瘤，大量癌细胞处于增殖状态，宜先采用细胞周期特异性药物，一种或几种药物联合使用，从不同环节上抑制和杀伤敏感的瘤细胞，使肿瘤停止发展。也可利用使瘤细胞同步化的原理，将具有选择性作用的药物在间隔一定时间内，先后用药，可提高疗效。增殖细胞受到较大杀伤后，再用大剂量的细胞周期非特异性药物，消灭周期中的其他瘤细胞及G0细胞。这样轮回几次，间隔以短暂的休息期，往往会收到较佳的效果。