系统性硬皮病

系统性硬皮病亦称进行性系统性硬化症(PSS)，是一种多期性疾病，其特征为增殖性血管性损害，闭塞性微血管损害及多器官萎缩和纤维化，主要累及皮肤、滑膜及某些内脏特别是胃肠道、肺、心及肾脏。几乎所有患者早期即有Raynaud现象，个别患者有广泛内脏病变而无皮肤变化。心、肺或肾功能衰竭以及继发性感染是本病的主要死因。本病是一种少见病，但在我国并不罕见。女性较男性为多，约为3～11:1，任何年龄皆可发病，但以20～50岁多见。
分类 硬皮病可分四类。
(1) 系统性硬皮病：
❶典型系统性硬皮病；
❷CREST综合征；
❸重叠综合征。
(2) 局限性硬皮病：
❶斑状硬皮病或称硬斑病morph-ea:可分单个或多发性硬斑，泛发性硬斑病；
❷条状硬皮病伴或不伴肢骨纹状肥大；
❸头颅部刀切状硬皮病伴或不伴半侧脸萎缩。
(3) 药物诱发硬皮病样变化：
❶聚氯乙烯病；
❷博莱霉素诱发纤维化。
(4)嗜酸性筋膜炎。
病因和病理 本病的病因未明。曾有报道认为患者有染色体异常以及与粘病毒感染有关但皆未被证实。近年来病理学研究提示本病最早累及血管系统，患者在发生Raynaud现象和表皮变硬前已有毛细血管减少、扩张和血流淤滞，血管和血管周围有炎症性改变。
PSS小动脉的损害的主要特征有三：
❶内膜增厚并有粘蛋白沉积；
❷中层变薄；
❸外膜周围有胶原沉积。
这种独特的小动脉损害与本病的内脏病变密切相关。
发病机理 发病机理比较复杂，可能累及多种因素。主要有以下二种学说：
❶认为是原发性结缔组织异常伴纤维母细胞增殖。根据广泛研究认为在病变的皮肤内，胶原的生物合成增加，不论在患者的有病变或无病变的皮肤中脯氨酰羟化酶的活性皆增加，这种酶能使胶原内的脯氨酰转变为羟辅氨酰残基。同时，从有活动性损害的皮肤中测得还原醛原胺胶原交联的浓度增加。这些复合物是胶原生物合成的标志，它们随胶原纤维老化而减少，在正常成年人的皮肤中浓度很低。Leroy对患者皮肤的纤维母细胞进行培养显示胶原（以羟脯胺酸表达）和糖蛋白（以己糖胺和唾液酸表达）皆增高。因此可以应用纤维母细胞培养了解硬皮病的原胶原代谢异常。本症纤维母细胞的胶原合成较同年龄对照组平均增加2～3倍，而有临床活动性的患者则胶原合成更多；
❷另一种为免疫调节失常。本症患者常有广泛的免疫学异常。50～80%硬皮病有高丙球血症和40～90%患者有抗核抗体且多为颗粒型或核仁型。1/3～1/4患者类风湿因子阳性。近年来更发现15～20%PSS患者有标记性抗体抗Scl-70抗体及50～90%的CREST患者有抗着丝点抗体存在。
Krakaner(1980) 综合文献认为若以系统性红斑狼疮作为一种由抑制T细胞缺损而产生的自身免疫性疾病，则PSS代表另一种免疫调节失常引起的自身免疫病。患者的抑制T细胞功能大致正常而辅助T细胞功能亢进。这表现在将PSS患者的T细胞在体外与正常人的B细胞以一定的比例一起培养时可较正常人的T细胞协助B细胞合成较多的IgM，此外还发现PSS患者血清中也存在一种在体外刺激胶原合成的血清因子。
近年来认为可能本病最初的靶组织为小血管的内皮细胞，内皮细胞释放出一种吸引单核细胞、辅助T细胞及B细胞的信号。这些细胞暴露于某种不明的抗原后，在局部释放单核因子及淋巴因子，其结果为局部纤维母细胞增殖以及胶原，纤维蛋白连结素和氨基葡糖蛋白(glyco-saminoglycan) 合成增加导致硬皮病的典型结缔组织病变。
临床表现 患者的第一个主诉常为Raynaud现象或对称性无痛性水肿和/或手指皮肤增厚。约1/3患者起病较急，表现为发热和指、膝关节疼痛，易误诊为风湿或类风湿关节炎。
Raynaud现象： 见于95%患者，可发生于其他症状之前数月至数年，系发作性指（趾）血管痉挛性缺血，典型的发作包括指（趾）苍白、青紫和发红三个时相，由寒冷或情绪激动而诱发。Raynaud现象经常发作可发生营养性改变。早期表现为远端指垫凸起的轮廓变平甚至凹陷，指端可找到经溃疡所留下的凹陷性疤痕。按Leroy等的经验凡Raynaud现象伴营养性改变者约75%最终发生硬皮病并影响内脏。
毛细血管显微镜示指甲的甲皱微循环改变，主要表现为甲皱微循环的视野模糊，毛细血管襻显著减少，异常管襻数增多，血流减慢，有的淤滞不流。管顶可因松弛而显著增宽，颇具特征性，对诊断极有帮助。
皮肤： 硬皮病患者典型的皮肤改变常有表皮变薄，表皮附件（毛发和汗腺）丧失和皮肤绷紧不易或不能移动(正常人的皮肤柔软，移动度大约为2cm左右)的三联征。
过去硬皮病常按所见的皮肤损害来描述。大致分为水肿期、硬化期和萎缩期。但全身各部位的皮肤损害严重程度常不一致。1945年Goetz强调硬皮病内脏损害的重要性提出了PSS这个病名后，显见单按皮肤变化来衡量病情是不合理的。因此常按皮肤变化的程度结合内脏病变分型。Barnett(1974)将本病分为三型。
Ⅰ型 最轻，最初仅有Raynaud现象，逐渐出现手指及面部粘液样浮肿，以后，终末指骨的皮肤变为紧张和光滑，并易感染和溃疡。面、颈部可有毛细血管扩张。除有吞咽困难、X线示食管活动性受损外，其他内脏损害不明显，约占15%。
Ⅱ型 患者有Raynaud现象。皮肤硬化超过手指而伸展至二手及前臂。面部光滑，表情渐趋固定，张口困难，鼻渐成钩形，舌尖呈鸟样，面、胸骨上区，手及颊粘膜常可见到毛细血管扩张，躯干很少累及。部分患者(包括Ⅰ型)皮下组织可有钙盐沉积。本型常有慢性进行性肺，心和肾的累及，最后可死于肾或心功能衰竭。本型在临床上最多见，约占80%。
Ⅲ型 弥散性皮肤改变，发展迅速，在数周或数月内波及身体的大部分。其特征为躯干及肢体同时受累，呈对称性，皮肤损害的强度不一，可以极硬且紧，有色素沉着和/或色素减退，Raynaud现象可有可无。有严重的内脏影响，常于发病后5年内因心律紊乱或肾功能衰竭而死亡。本型最严重，约占5%。
根据作者观察Ⅰ型患者中多半具CREST综合征。
肌肉骨胳系统： 常有多关节痛，尤其是手指、腕及膝关节可有肿胀和僵硬，但明显关节炎伴滑膜渗液则少见。许多患者膝关节屈曲处以及前臂和小腿的某些肌腱区域可听到皮革样摩擦音，这与腱鞘和滑膜表面上纤维性沉积有关。X线示软骨间隙狭窄，关节附近骨质疏松和软组织增厚。
有许多患者在临床上和生化上有肌病依据，并与皮肌炎相似累及近端肌肉但较缓和。电镜下可见骨胳肌的毛细血管减少，余下的血管有内皮水肿，基底膜增厚，牙周膜常增厚，牙糟松解，鼻中隔可穿孔但少见。
消化系统： 口腔周围皮肤的硬变使患者进食或麻醉插管发生困难。食管是本病最常累及的器官，可发生于皮肤病变前。75%患者吞钡检查，特别于头低位时，显示食管蠕动减少或缺如，继之食管下半部或下2/3处可扩大（狭窄较少见），贲门畅开，引起反流性食管炎。约半数患者有裂孔疝，修补效果不满意。食管测压证明食管收缩力的丧失，影响原发和继发蠕动波并减少胃、食管括约肌的张力，以致胃液反流。病理学显示食管损害的主要原因并非胶原浸润而是平滑肌萎缩和纤维化。
胃极少受影响。部分患者出现腹泻是由于吸收不良所致，系由小肠蠕动显著减低，微生物过度生长，改变了胆盐代谢，干扰正常脂肪吸收所致。预后不良。应用四环素或其他广泛抗生素有效。结肠病变在我国患者极少见，其特征为广口憩室，是由于肌层萎缩，可引起慢性溃疡，偶可穿孔。
肺： 肺部是第二个常受累及的脏器。临床上早期表现为运动时气急和咳嗽少痰，偶可出现于消化道症状之前。典型的肺部X线表现为线状纤维化条纹增多，以二下肺野最著。有时伴囊性改变或呈蜂窝状。这是由于肺泡、肺间质和支气管周围的纤维化。如间隔破裂可形成囊肿或小泡。
肺功能研究发现最早表现为气体交换的改变，亦可有限制性通气障碍包括最大通气量降低和残气量增多，这可能与气管周围纤维化以及胸壁皮肤硬化限制胸部扩张有关。肺肿瘤的发生率在本病有增高趋向。
心脏： 本病心脏病变的性质和严重性与心肌纤维化和肺小动脉炎引起的肺动脉高压的程度密切相关。尸解发现大多数患者有间质性心肌纤维化斑块。James曾描述有广泛的小冠状动脉(<1毫米直径)病，而大冠状动脉一般正常或仅轻度改变。
在临床上心肌功能不全的症状进展很慢，常有肺动脉第二音亢进，收缩前期奔马律和心律不齐（包括完全性心肌传导阻滞）等。近年来有人提出一种新的假设，认为硬皮病的心肌可能由于间歇性血管痉挛(“心肌内Raynaud现象”)引起心脏坏死。此外，约15～30%患者累及心包，一般不引起心包填塞。
肾脏： 在临床上可分为急进性和慢性。急进性者常突然起病，类似急性高血压综合征，包括头痛，极度高血压，视物模糊，蛋白尿和/或血尿，继之数周内少尿、尿闭，终因肾功能衰竭死亡。尸解示小叶间动脉内膜显著增厚和入球小动脉类纤维蛋白坏死。个别患者可无临床皮肤表现，需作皮肤活检才能确诊。慢性者常有PSS病史多年，逐渐出现轻度蛋白尿或镜下血尿、高血压和氮质血症发展缓慢。病理解剖显示这类患者的肾脏损害大多累及弓形动脉或较大的小叶间动脉。国内以慢性型多见。
极少数患者有单神经病变或多神经病变的表现，这可能与神经的结缔组织鞘增厚，粘液样物质沉积于神经纤维周围以及神经滋养动脉的改变有关。
此外，本症患者干燥综合征的发生率高达17～65%。诊断 最近Masi等对PSS提出了新的诊断标准，如符合下述一个主要标准或二个次要标准即可成立诊断。
主要标准 近端硬皮病： 对称性手指及掌指关节或跖趾关节远端的皮肤增厚、绷紧及硬变。这种皮肤改变可波及整个肢体、脸、颈和躯干。
次要标准
❶手指硬化：指上述皮肤变化仅限于手指。
❷指端凹陷性疤痕或指垫实质丧失。
❸双侧肺底纤维化。
治疗 迄今尚无肯定的特效药物，但如适当处理常能改善病情，促进缓解。Leroy强调指出：及早察得小动脉病变，在组织纤维化以前是治疗本病的最好时机。
物理疗法 是本病重要的辅助治疗。包括主动或被动运动锻炼，以及各种热疗可以改善血液循环，防止皮肤和关节挛缩，加强御寒措施，包括手足、脸和躯干防止寒冷引起血管收缩，加重Raynaud现象，也是十分重要的。
药物治疗 (1)扩血管药物：硝苯吡啶系钙阻滞剂，阻滞钙离子进入平滑肌细胞，抑制血管平滑肌收缩，5～10mg，每日3次。Guaniathidine，开始12.5mg/d，逐步增加至25mg/d,3周后改为37.5mg/d，可用于治疗Raynaud现象，此外Methyldopa，苯苄胺以及妥拉苏林、利血平口服亦有一定效果，吸烟能加重血管痉挛，应避免。
(2)低分子右旋糖酐： 能降低血粘度，增加血循环量，改善微循环，对手指血管痉挛引起的疼痛及溃疡有效。(3)皮质类固醇激素： Steigerwold(1979年)复习了历年文献后将激素对PSS的疗效归纳为四点：
❶对解除骨胳肌症状有一定效果；
❷对皮肤病变，至少对减轻皮肤水肿有效。
❸对内脏病变无效；
❹迄今尚无足够证据表明激素能促发肾脏或其它内脏病变。最近(1985)上海报道6例PSS伴有大量心包积液的患者，5例经用大剂量激素治疗皆获显效，其中4例经远期随访，提示激素对PSS的内脏病变的疗效应重新估价，特别在治疗剂量上尚应认真探索。
(4) 抗纤维化药物：近年来，青霉胺及秋水仙碱二药在硬皮病的治疗上受到广泛重视。青霉胺系一种干扰胶原分子间连锁的复合物，长期应用能使可溶性真皮胶原增加。在起病早期应用较好，对皮肤硬化有显著作用，对肺功能的改善亦有帮助。但其他内脏则效果不著。一般以小剂量(250mg/d)开始，每月增加250mg/d，直至全剂量0.75～1克/d，如有效则长期维持，至少1～2年，许多不良反应，如胃肠道反应、发热、皮疹和蛋白尿等的发生率明显减少。
秋水仙碱是一种老药，它能阻止原胶原转变为胶原，抑制胶原的积贮。可能本药通过可逆性破坏微管介导的转运。微管是细胞内物质或微器官流动的道路。这一结构与胶原从纤维母细胞挤出来有关。亦可能本药物刺激胶原酶的产生。
最近Alavcoin-Segain等(1979)对19例PSS应用秋水仙碱治疗，病人每周服药10.1mg共39月总量1438mg，治疗前病程5.7年（以上皆为均值），其中17名皆有明显进步，主要表现为皮肤改变（活检证实）。其次为Ray-naud现象及吞咽困难，对5例局限性硬皮病亦收到较好效果。