糖原沉着症和低血糖症

糖原沉着症又称糖原累积症，由于肝、肌肉、脑等组织中酶缺陷引起糖原分解困难，以致积聚于这些组织中并影响正常糖酵解，能量产生减少，引起全身及肌无力，生长发育困难，患儿多夭折； 也影响肝肾中糖生成而发生低血糖症，重症大都死于婴儿期，少数可成长为成人。据目前所知糖原沉着症共分十型，其中第Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅸ四型可发生低血糖症，尤以第Ⅰ型为重。由于此型中葡糖6-磷酸酶缺陷，葡萄糖-6-磷酸不能脱去磷酸生成葡萄糖从肝脏输出调节低血糖反应所致，多见于小儿，由于肝糖原分解受阻，肝肾常肿大，糖原沉着增多，其中部分于幼儿期夭折，少数轻症可存活至成人。第Ⅲ型由于去糖原分支酶缺陷，糖原分解困难，以致积聚于肝脏等多种组织，引起肝肿大、肌消瘦无力，有轻重不等的低血糖症，如患儿能存活4年以上者大都能长大成人，且症状可稍减轻，甚而消失，预后较第Ⅰ型为佳。第Ⅵ型由于肝磷酸化酶缺陷，活力降低，糖原分解受阻，积聚于肝，故肝肿大为唯一特征，低血糖症可轻可重，甚致全无。第Ⅸ型由于缺乏肝磷酸化酶激酶，病情轻，有二种亚型。a型以常染色体隐性遗传为基础，唯一特征为肝肿大，肌注胰高糖素后血糖反应正常； b型为性联隐性遗传，临床表现不一，有肝肿大，空腹低血糖症，对胰高糖素反应较差，生长延迟，运动神经也可受影响，但智力正常，多见于男性(男女之比为9:1)，女孩症状较轻。现将糖原沉着症的各型特点（图）分述如下。

图示糖原沉着症中酶缺乏及十型代谢

第Ⅰ型 又称Von Gierke病。1929年首先由VonGierke描述，故名。1952年由Cori及Cori发现由于肝内缺乏葡糖-6-磷酸酶所致。临床上呈下列特征：
❶患儿自出生后即被发现肝脏肿大，有反复低血糖症发作，除非每2～3小时喂食一次，否则有轻重不等的低血糖症，表现为啼哭、烦躁不安、多汗、心率增快、惊厥等症状，长期频发低血糖症后脑细胞发育受损，以致智力低下，小儿生长迟缓而消瘦。
❷由于葡糖-6-磷酸不能转化为葡萄糖，以致糖酵解旺盛，丙酮酸未及氧化而乳酸生成过多，引起乳酸性酸中毒。
❸由于长期低血糖促使脂肪分解增多，脂肪酸在肝脏中形成甘油三酯增多，发生高脂血症，沉积于臀及肢端升面成黄色瘤；又因脂肪酸分解加速，酮体生成增多，引起酮血症与酮症酸中毒，长期酸中毒又引起骨质疏松。
❹大量乳酸及酮酸经肾排出时抑制尿酸排出，以致血尿酸增高，引起痛风，小儿如能存活至10岁以上常伴有高尿酸血症，尿酸除排出减少外，可能生成也增多，原因不明。
❺由于肾糖原积聚，肾脏也增大约2倍于正常，肾近曲小管上皮细胞中糖原沉积，导致葡萄糖、磷酸盐、氨基酸再吸收减弱而：非出增多，临床上称Fanconi综合征。
❻又因长期酸中毒，失去氨基酸及磷酸等引起贫血。故患儿多苍白、消瘦、身材矮小、智力差、腹膨大，肝大可达脐水平(约3倍于正常)，皮肤上常有黄色瘤等体征。此型诊断除前述临床表现外可做胰高血糖素试验，肌内注射0.5mg后10～20min，正常人空腹血糖可上升3～4mmol/L(即54～72mg/dl)，此型病者仅上升0.1mmol/L(即1.8mg/dl)，但乳酸上升3～6mmol/L(即30～60mg/dl) 而加重已有的乳酸性酸中毒。必要时还可作肝穿刺，测定肝糖原常大于正常值6%湿重，葡萄糖-6-磷酸酶活性缺如或很低，切片上示核内有大量糖原沉积。此型的防治，应每2～3小时进食高蛋白、低脂肪食物一次，尽量防止低血糖症反复发作。预防感染。如能渡过婴幼儿阶段，至5岁以上而智力不低者可能长大成人，代谢紊乱与症状渐减轻。但年长后可发生高尿酸血症与痛风，则可采用丙磺舒以利尿酸排出，自0.25g，每日二次开始，可增至每日2g; 如肾功能差，排泄困难时，还可采用抑制尿酸生成的别嘌呤醇，每日二、三次，每次口服100mg。1973年Sterzl作门腔静脉吻合术，对纠正代谢与生长也有裨益。此症可能属常染色体隐性遗传性疾病，病因不明。
第Ⅱ型 又称Pompe病。1963年Hers发现此型的缺陷为溶酶体中α1:4-葡萄糖苷酶（即酸性麦芽糖酶）缺乏，以致糖原及麦芽糖不能转化为葡萄糖而利用，沉积于心肌、骨胳肌等全身组织，引起心脏增大，全身肌肉无力 （包括呼吸肌），患儿初生时症状不明显，3月后才出现，舌增大，脸容似克汀病婴，呼吸换气困难，多呛咳、常因心力衰竭、吸入性肺炎而于二岁内死亡。此型血糖、血脂均正常，注射胰高糖素后血糖能升高，诊断时不能采用此试验。仅可做肌内或皮肤、肝脏活检，检查α1:4-葡糖苷酶是否缺乏，方可确诊。也可从血白细胞或皮肤活检后纤维母细胞培养中搜寻此酶是否存在。电镜检查可发现细胞质中有二种糖原颗粒存在，一种是单颗粒、另一种是多颗粒及包藏此种糖原的溶酶体膜，在肝及肌细胞中均较丰富，提示酸性麦芽糖酶缺陷而发生此变化。此病病因不明。属常染色体隐性遗传。出生前可从羊水细胞中发现上述病理而诊断，家属中遗带此病的健康人白细胞及皮肤纤维母细胞中亦可找到病理证据。至今防治上尚乏有效措施、近年也有成年人中患此病的报道。第Ⅳ型 又称Forbes病，较常见，由于缺乏去支链酶所致。以许多组织中积聚结构不正常的糖原及糊精为特征。此酶可能不仅一个，最少有二个以上，作用于糖原1:6联合处分支水解为葡萄糖，当此酶缺少时，磷酸化酶使1:4联合处分解，但不能分解其支链，形成糊精，称为局限糊精，故本症又称局限糊精病。形成结构不正常的糊精沉积于肝、肌肉等全身许多脏器中，引起临床上轻重不等的症状。较重者如第Ⅰ型的表现，多见于幼儿，有严重糖、脂肪等代谢紊乱；较轻者多见于成人，仅有肌无力或无症状。低血糖症亦轻重不一，大都属轻中度。肝脏多肿大。病情一般较第Ⅰ型为轻。由于肝糖异生正常，空腹期低血糖症少见。诊断亦可采用胰高糖素试验。可分二阶段，初阶段于空腹期进行，肌内注射0.5mg后血糖往往不上升或很少。如于进食后2小时作第二阶段试验，血糖可上升3～4mmol/L (即54～72mg/dl)，由于进食后糖原分子已延长至正常，经胰高血糖素促进分解后血糖可上升。乳酸浓度一般不变。必要时可作肝或肌肉活检，可用碘探查有否糊精存在（紫色反应），也可检查酶缺乏； 还可用血红、白细胞试验，也有糊精存在。防治方法同第Ⅰ型。由于免疫学上提示酶的缺乏属不完全性，有人试用苯妥英钠防治低血糖症而获效，肝大可减小，糖原沉着也减少，血乳酸恢复正常，但酶活力仍不正常。治疗机理未明，可能属抑制胰岛素分泌所致。此型亦属遗传性缺陷，病因不明。预后较第Ⅰ型为佳。
第Ⅳ型 又称Andersen病。由于支链酶缺乏所致，临床上罕见。此酶缺乏引起支链淀粉积累于肝脏等许多组织，可刺激肝脏发生肝硬化，但肝糖原沉积不多，此型起病于2～3个月的婴儿期，临床表现以婴儿肝硬化为主体功能损害，常于2岁左右夭折。如初生婴儿有肝硬化者应疑及本症。临床上又称支链淀粉病。可用碘试验此淀粉，呈淡紫色者为阳性。此型无特效治法，预后颇差。病因不明。
第Ⅴ型 又称McArdle-Schmidtearson病。由于肌肉中磷酸化酶缺乏所致。故仅有骨胳肌受累的症状。一般小儿期无症状，达20岁左右时，运动后四肢僵痛强直，自称痉挛，咀嚼后亦有肌痛，肌力常减弱，未能坚持运动或劳动。肌电图示无电波（与正常人运动后不同）。有时有肌红朊尿，甚致肾功能衰竭。临床诊断时可做运动前后缺血性乳酸试验。将病人上臂扎上血压气袋，打气使压力（气袋中压力）达收缩期血压以阻断血流，请病员伸屈手指反复运动1分钟，比较运动前后血乳酸浓度，正常人往往增高，本症患者血乳酸不上升，因缺乏磷酸化酶肌糖原未能分解所致。亦可作肌肉活检后用电镜检查肌纤维异常或用特殊染色法鉴定缺乏此酶。此症的防治虽无特效措施，但可于运动前给葡萄糖或果糖以备利用，或防止剧烈运动，或给异丙肾上腺素以便动员脂肪供应能量。由于肌肉于少血时能量来源主要依靠糖原，但供氧充沛时氧化代谢中主要利用脂肪酸，故避免剧烈运动与缺血缺氧可免于本症发作。
第Ⅵ型 又称Her病。由于肝磷酸化酶缺乏所致。临床上以肝大为特征，低血糖症较轻或可不发生。诊断亦可做胰高糖素试验，空腹及餐后注入胰高糖素均不能使血糖上升。肝活检示糖原含量增多及磷酸化酶活力减低。亦可用血白细胞鉴定此酶活力有相似诊断意义。本症病情较轻，预后较好，可不予治疗，但为了防止低血糖症，可给高蛋白少食多餐，以免饥饿。亦可用苯妥因钠以防治低血糖症，肝糖原可减少，但酶活力不上升。本症亦属常染色体隐性遗传，病因不明。
第Ⅶ型 由于肌肉中磷酸果糖激酶缺乏所致。症状似第Ⅴ型。由于血红细胞中约有50%磷酸果糖激酶缺乏（与肌肉中者相同），缺乏此酶时红细胞寿命将缩短，并伴有网织细胞增生。诊断方法同第Ⅴ型。亦可做肌肉活检与从红细胞中鉴定此酶缺乏。亦属常染色体隐性遗传，病因不明。无特效疗法。
第Ⅷ型 由于肝磷酸化酶活力减低所致。临床上呈肝肿大伴糖原沉积，肌僵直，进行性中枢神经症状，尿邻苯二酚胺增高，大都在婴儿期夭折，但颇罕见。病理上示肝糖原沉着增多，神经轴突圆柱及突触泡囊中有巨大糖原颗粒为特征。肝及脑中磷酸化酶活力均低，可能由于激活腺苷环化酶系不足所致。
第Ⅸ型 由于肝磷酸化酶激酶缺乏所致。病情轻。有二型，a型呈肝肿大，对胰高糖素反应正常，属常染色体隐性遗传； b型有肝大，饥饿时低血糖症，对胰高糖素反应较差，生长迟缓，运动神经发育亦受累及，但精神神志正常，属性联隐性遗传。男女性之比为9:1，女性者症状较轻。
第Ⅹ型 由于缺乏依赖cAMP激活的激酶所致。有肝及肌肉糖原沉着，肝脏肿大，胰高糖素试验阳性，活检肝或肌肉呈不活动的磷酸化酶存在，但缺激酶激活。