甾体避孕药的避孕机理

甾体激素避孕药的作用机理，是利用性激素对下丘脑-垂体-卵巢轴的反馈机制，间接或直接作用于靶器官，以达到干扰正常的排卵、着床或精子穿透等生理功能。其作用的主要环节可因药物的种类、剂量或用法不同而异，也可因用药者的个体差异而不同。对生殖内分泌调节的影响，往往是主要环节。
抗排卵 避孕药对内分泌调节的影响，可因药物或服药者本身的不同情况而异。其作用是在下丘脑或更高级中枢神经系统，抑或直接作用于垂体、卵巢，尚有争论。
(1)抑制下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌： 动物实验和临床证实避孕药对下丘脑多种释放激素有抑制作用。其抑制作用可能是通过对多巴胺神经递质的抑制。
(2)阻断下丘脑GnRH对垂体的作用： 避孕药可能抑制下丘脑的GnRH，也可能仅影响它对垂体细胞的作用，而并不影响垂体细胞本身的功能。如雌二醇中等剂量，可显著提高垂体对GnRH的敏感性，而大剂量反而作用小。孕酮对提高垂体的敏感性很小，但有对抗雌激素的作用。复合雌激素与孕激素避孕药中，合成孕激素的作用强，起主要作用，因此能阻断垂体对下丘脑GnRH的影响，使之无反应。
(3) 抑制促性腺激素(GnH)的合成和释放： 甾体避孕药对垂体促性腺细胞的直接作用与药物剂量和用药期限有关。在大剂量和长时期作用下，垂体细胞合成和释放GnH的功能受损，即使停药后亦不易恢复。如采用低剂量雌激素的复方制剂时，FSH水平不受抑制，卵泡尚能发育，雌激素水平也可在正常范围，但卵泡不能完全成熟，也不足以激发LH出现高峰，因而不能促发排卵。一般在长期使用大剂量避孕药，尤其是含有高剂量雌激素的复方制剂，其主要作用环节在垂体。
(4) 阻断GnH对卵巢的作用： 一定剂量的避孕药有抑制GnH的作用，使卵巢分泌的雌激素与孕酮有所减退。卵巢功能可因药物配伍和剂量不同，及服药前本身的情况不同，而产生不同的反应。以低剂量孕激素300μg炔诺酮为例，由于用药前，各人LH水平不等，水平低者，服药后卵巢功能易受抑制，因此出现四种情况：
❶无卵泡活动，无黄体活动。
❷有周期性卵泡活动，无黄体功能。
❸卵泡功能正常，但黄体功能不足。
❹有正常排卵的雌激素和孕酮水平。尽管卵巢功能出现不同反应，但FSH与LH高峰在各组均显著受影响。
阻断垂体促性腺激素对卵巢的作用，可能是干扰了GnH与其在卵巢中的受体结合。或是干扰了卵巢激素生物合成过程。GnH促使卵巢排卵，又往往是通过环状腺苷酸(c-AMP)和前列腺素(PG)而起作用。在PG和性激素的协同作用下，释放细胞溶酶体酶而促使排卵。因此阻断GnH对卵泡发育成熟的作用，使性激素水平降低，同时又阻碍溶酶体酶的释放，即可达到抑制排卵。避孕药也可能通过这一途径阻断垂体对卵巢的作用，而达到抑制排卵。
(5)干扰卵巢激素的生物合成和分泌： 卵巢内性激素的合成过程，需要各种羟化酶的作用参与。酶系统的紊乱，可阻断雌激素的生物合成途径，即阻断了雌激素刺激FSH和LH升高的反馈作用，阻止了卵泡的发育成熟与排卵。避孕药是否有类似作用尚不完全清楚。部分妇女在长期服药后出现绝经期症状，停药后即闭经，血浆FSH与LH水平显著升高，而雌激素水平低，提示卵巢早衰现象。在这些服药者中避孕药的作用环节可能主要在卵巢。
避孕药对下丘脑-垂体-卵巢轴的影响往往与其他条件和因素有关，服药前本身的情况是一重要因素，如：
❶用药前卵巢功能不足者，即使短期服药亦可产生不可逆的抑制作用。
❷产后、流产后或哺乳期卵巢功能尚未自然恢复者。
❸年龄将近绝经期，本身卵巢功能趋于衰退，停药后即出现绝经。
❹有内分泌或其他疾患者，如甲状腺功能减退、肥胖症、慢性肝病患者。
❺体内性激素不平衡，如雄性素过多、多毛症妇女。临床观察中，发现以上类型的妇女，服避孕药对其下丘脑-垂体-卵巢轴功能影响更为明显。总之，甾体避孕药的主要作用在于下丘脑-垂体-卵巢轴的任何一个环节，以间接或直接地抑制排卵。
抗着床 改变子宫内膜，使之不利于受精卵的着床，是甾体避孕药的作用环节之一。有些避孕药，如探亲片(炔诺酮、甲地孕酮、双炔失碳酯等)当在排卵前后服药，以改变子宫内膜为主要作用环节。
(1)子宫内膜的基本变化：
❶腺体在服药早期(第2～3日)即出现早期分泌期图象，腺上皮细胞有核下空泡，腺腔内有分泌物，但与正常分泌期内膜不同。腺体较小，且分布稀疏，弯曲度较差，上皮细胞小而低，核分裂减少或消失。继续服药10日左右，腺体分泌衰竭，分泌物干涸。泡浆减少，腺体逐渐萎缩变小，呈增殖早期图象。在长期服药过程中子宫内膜变薄，腺体小而少，呈萎缩状，如绝经期子宫内膜。
❷间质细胞较小，呈梭形或纤维型，核分裂少。间质水肿。蜕膜前转化出现较早，显著而弥漫。
❸螺旋动脉发育受抑制，管腔小，基底动脉管壁增厚，小静脉显著扩张。
❹腺体萎缩明显时，表层上皮亦出现衰竭、萎缩，细胞呈立方形或扁平形。
(2) 不同药物、服法产生的影响： 子宫内膜改变的基本特点，在服用各种复方雌-孕激素，或单纯孕激素制剂基本相同，只是在程度上有所不同。如17-羟基孕酮类衍生物(甲孕酮，甲地孕酮等)对内膜的转化作用，较19-去甲基类甾体药物更强。
❶单纯孕激素的长效针剂对内膜抑制更明显，内膜萎缩，出现闭经较多。
❷序贯法使用时，前半期单服雌激素，后半期服雌、孕激素，子宫内膜保持正常样的周期变化，即增生期与分泌期相应出现。因此无抗着床作用，受孕率相对较高。
❸单纯孕激素的探亲片(如炔诺酮、醋炔醚等)如在月经后半期开始服药，主要依靠改变子宫内膜使之很快进入腺体衰竭，内膜退行性变，而不利于着床。
❹双炔失碳酯(“53”号探亲避孕片)虽在生物活性上有雌激素作用，但对子宫内膜的发育主要表现，仍为压抑而非增生。
❺以雌激素为主的复方长效口服避孕药，在大多数子宫内膜呈双相型，与正常周期内膜相似。少数服药者中以炔雌醚的影响较显著，表现为增殖期内膜；而配伍的孕激素作用不明显。
(3) 干扰受精卵与子宫内膜发育的同步化： 受精卵着床的过程，除子宫内膜的发育是一重要因素以外，受精卵的发育是否与子宫内膜同步也是一个因素。避孕药可影响输卵管蠕动改变了受精卵运行速度，也是甾体避孕药作用环节之一。动物实验中证实“53”号探亲避孕片延缓受精卵运行，并使受精卵在输卵管中退化死亡。但甲醚含膜（甲地孕酮与醋炔醚的复方）却使输卵管蠕动增加，受精卵运行加速，致使受精卵提早进入子宫腔，其发育与子宫内膜发育不同步，而不能着床。子宫内膜发育与受精卵发育的同步问题是着床过程中的两个重要方面，甾体避孕药对任何一方的改变，都可达到抗着床的效果。
抗精子穿透 性激素能调节子宫颈粘液的量和质，在正常月经中出现周期性的改变。外源性的孕激素和雌激素，可以改变子宫颈粘液的性能、质与量，从而影响精子的穿透力。此为甾体避孕药避孕机理之一，影响精子穿透的主要变化有
❶量： 单纯孕激素使子宫颈粘液量显著减少，如甲地孕酮探亲片在服药约8小时后，子宫颈粘液即开始改变。复方雌-孕激素避孕药同样使粘液量减少。
❷物理学性能： 子宫颈粘液在孕激素作用下，水份和钠盐减少，呈高粘稠状。拉力降低，一般仅能拉至2～3cm长 (正常排卵期至少可拉至7～8cm长)。显微镜下羊齿植物叶状结晶消失，仅见细胞型粘液。
❸蛋白电泳：在正常月经周期中粘液内白蛋白，粘蛋白和球蛋白，有周期性变化，即在排卵期时粘蛋白比例要比白蛋白、球蛋白低。但在甾体避孕药的影响下，这种周期性变化消失，各种蛋白组成中，以粘蛋白最多，故粘稠度高。
❹粘液中唾液酸含量增加，使精子穿透减少。如应用大剂量甲地孕酮长效针剂时，精子不仅不能穿入子宫腔，亦不能穿透子宫颈管内粘液。口服低剂量孕激素时，其避孕主要作用是阻止精子穿入子宫腔，但不能完全阻止精子穿入子宫颈管。
在复方口服避孕药，如1号片(Norethindrone-estra-diol),2号片(Megestrol-estradiol)和18-甲基炔诺酮短效片，子宫颈粘液的改变不是主要的作用环节，但亦能起辅助作用。例如在试用低剂量的1号片(炔诺酮0.3mg加炔雌醇0.03mg)，部分服药者排卯未抑制，但其有效率能在99%以上，此时子宫颈粘液的改变成为主要环节。
综合以上情况。甾体避孕药的作用原理，最根本是对下丘脑-垂体-卵巢轴的影响。子宫内膜，子宫颈粘液的改变继发于上述影响或直接由药物引起，起抗着床和抗精子穿透作用。因药物种类、剂量、用法不同，其主要作用环节亦不同。但三者一般起相辅作用，达到高效避孕作用。