甲氮咪胺

甲氮咪胺 (dacarbazine) 又名氮烯咪胺、deticene、DTIC、DIC。是治疗恶性黑色素瘤的主要药物之一。为白色结晶，m.p. 250～255℃（分解）。在室温1mg溶于1ml水。对光高度敏感，中性溶液在避光下稳定。静脉制剂含有无水枸橼酸和甘露醇，亦可用甲氮咪胺枸橼酸盐或酒石酸盐。
从寻找5-氨基-4-氨甲酰咪唑(AIC)类似物，以抑制核酸合成的设想出发，发现重氮咪唑氨甲酰对实验动物肿瘤有抑制作用。甲氮咪胺作为后者的潜药合成于1959年，它对多种实验动物肿瘤有活性，对艾氏瘤实体型的活性在等克分子剂量下，与丝裂霉素、环磷酰胺和巯基嘌呤的活性相近。在体外和体内甲氮咪胺对RNA和蛋白质合成的抑制强于对DNA的作用。地鼠的卵巢细胞或人的恶性黑色素瘤细胞以N-甲基¹⁴C标记的甲氮咪胺处理，只在避光下才能与DNA结合产生标记的DNA。用环上2位¹⁴C的甲氮咪胺则不论避光与否，都能找到标记的DNA和RNA。在人、狗或小鼠，其主要代谢物为AIC。此外，从服用甲氮咪胺的患者和大鼠的尿中能分离得7-甲鸟嘌呤。
本品遇光很快分解为二甲胺和高细胞毒的重氮IC，后者环化为低活性的氮杂6-羟嘌呤(2)。在无光下，甲氮咪胺经微粒体氧化酶氧化为羟基化合物(3)，然后产生单甲基衍生物(MIC)，再分解为AIC和具有烃化作用的阳碳离子CH+3，后者烃化核酸碱基而产生7-甲鸟嘌呤。甲氮咪胺的羟基化合物不稳定，无法比较它和原药的活性。在对二甲三嗪苯甲酸乙酯(p-C2H5OOC-C6H4-N=N-N (CH₃)₂)系列中，N-羟甲基化合物的活性高于二甲基和单甲基活性。

甲氮咪胺对周期中各相细胞均有作用，但对G₂相后期的细胞抑制最强。
口服甲氮咪胺吸收不完全，个体差异大，生物利用度约25%。一次大剂量静注，血浆中药物消失呈两相，相应半寿期为19分钟和5小时。本品不能透过血脑屏障。
甲氮咪胺主要用于治疗恶性黑色素瘤，亦用于何杰金病、软组织瘤等。
不良反应主要为中度骨髓抑制和较强的胃肠反应。给药后5～21天白细胞和血小板下降到最低水平。部分病人用药后有发高烧和肌肉痛等类似流感症状。曾报道有三例患者用每天200～260mg/m2连续5天，发生肝静脉血栓，产生致死性肝坏死。
参考剂量： 为静注每日2～4.5mg/kg连续10天，4周后重复，或每日100～250mg/m²连续5天，休息三周。

静注液配制和给药时亦必须严格注意避光，遇光后的分解产物的结构与其溶液的配制和条件有关。故应在暗处红灯下备药和给药，以减少光解，并降低恶心、呕吐和局部疼痛等反应。
在甲氮咪胺的一系列衍生物中氯氮咪胺对小鼠白血病L1210的抑制率较甲氮咪胺高，但初步临床结果并不优越。此外还合成了其它杂环和取代苯环的三嗪化合物，其中取代苯的二甲三嗪较稳定，将有利于使用。对甲苯甲酸二甲三嗪钾盐对Lewis肺癌选择性地抑制转移，这一现象值得注意。

氯氮咪胺(BIC)

取代苯二甲三嗪