毒物卫生标准

制订环境中毒物卫生标准的目的是为了保障人民健康，保护环境，并为卫生监督和管理工作提供依据。由于化学物分布的介质不同，毒物卫生标准也有不同的表达方式和名称，诸如最高容许浓度(MAC)、容许量、阀限值(TLV)、最大残留量及空气或水质量标准等，它们的含义、对象和制订目的亦有区别。自本世纪三十年代初以来，一些国家制订了车间空气中有害物质最高容许浓度，以后陆续制订了地面水中、大气中有害物质最高容许浓度以及食品卫生标准，近年来开始制订土壤中有害物质最高容许浓度。随着化学工业飞速发展，各种最高容许浓度的制订显得更为迫切，许多国家已将此列入卫生立法的内容。卫生标准的制订是一项技术性和政策性很强的工作，应建立在可靠的科学基础上，对每个有害物质的毒理实验和人体观察资料，要作全面、正确、切合实际的分析和评价。容许浓度值过宽会造成对健康的损害，过严又会给国民经济造成不必要的损失。
我国于1956年首次由国家建委、卫生部颁布《工业企业设计暂行卫生标准》，规定了车间空气、饮用水、地面水和大气中有害物质最高容许浓度。随后于1962年进行修订并公布了 《工业企业设计卫生标准》国标建 (GBJ)1-62。以后又于1965年和1973年进行了多次修订，于1979年颁布实施。1978年正式颁布中华人民共和国国家标准《食品卫生标准》(GBn 1-77～54-77)。
近年来，由于毒理学的不断发展，容许浓度的研究工作日益广泛和深入，各国订的最高容许浓度所包括的毒物品种日益增多，到1978年已达1100种以上，其数值亦常作修订。国际上还多次召开了有关的专业性会议，使制订原则和方法趋于一致和定型化。
最高容许浓度（量）是一种长期接触或摄入有害物质后不会对健康引起有害作用的最高浓度（量）。许多国家对各类环境中有害物质的最高容许浓度有不同的定义。苏联学者强调接触有害物质时，不仅对接触者本人，而且对其下一代也不得引起以现代检查方法所能查出的疾患或超出适应性反应限度的变化； 而美国学者则强调不发生有害作用。由于毒物对机体的作用是经过适应、代偿失调而逐渐发展为疾病（中毒）的，因此要对健康与疾病划出明确的界限往往颇为困难。
一个毒物对生物体能产生有害作用所需的最小剂量，称为有害作用阈。如果剂量减少，即不出现此有害作用，此剂量也可称为无害作用阈。为避免混淆，通常只用无害作用阈表示。毒理学中对每一个化学物寻找无害作用阈，是制订卫生标准的前提。但对阈值的认识是随着生物科学和毒理学的进展而愈益深入的。人们只能根据科学研究的当时水平来确定无害作用阈，因而阈值不是一成不变的。一个毒物往往在发现了它的新的毒作用后，就需重新确定其阈值，并据以重新修订最高容许浓度值。
对致癌物的阈值存在着两种不同的看法。一些人认为一个体细胞受到一种化学物的诱变作用，可以成为一个癌细胞，这个癌细胞经过复制，最后会发展成癌，因此不存在剂量-效应关系和阈值。多数人则从分子生物学的观点出发，认为细胞DNA具有修复能力，机体对肿瘤的发生发展亦具有免疫抑制能力； 只有当其量超出某一个水平时，才发展成为癌，故存在一个阈值，主张制订致癌物最高容许浓度。
苏联学者从上述容许浓度的概念出发，强调以器官的功能性指标、尤其是神经系统的功能指标来确定有害作用阈。然而美国学者认为应规定在不产生毒性反应的水平上，故有时采用形态学指标。由此导致两国容许浓度值的差异。至于有害作用阈应限定在哪一级作用水平为宜，目前在国际上尚未取得一致意见。
制订各类环境(车间空气、大气、水、食品和土壤) 中有害物质的最高容许浓度或容许量的标准时，均需收集化学物的理化特性、毒理实验和对人体观察三方面的资料，加以综合分析，提出制订的依据。
(1) 化学物的理化特性： 除了化学结构、分子量、比重、熔点、沸点、饱和蒸气压等理化性质外，还应了解杂质的性质及其含量，环境中存在状态、污染量（或本底含量），污染途径、污染物的稳定性及降解产物等。在制订标准的同时必须提供毒物的分析方法，其灵敏度、精确度和采样条件均应达到理想要求，以保证卫生监督和管理工作有效地进行。
(2) 毒理学实验资料： 这是制订各类最高容许浓度的基本依据，即进行有害物质的动物毒性试验，以获得必要的数据。这包括：
❶急性经口和经皮LD50、经呼吸道吸入LC₅₀。
❷亚急性或慢性毒性实验所得出的慢性阈剂量或“无作用”剂量（浓度）。
❸毒物动力学资料，即毒物吸收、分布、代谢和排出规律，以提供毒物蓄积的依据，并为阐明中毒机理和确定安全剂量时参考。
❹有时还应得到局部毒性、刺激作用和致敏作用资料。对农药、食品添加剂、环境污染物应进行快速筛选试验，观察有无致癌和诱变作用的可能性。必要时进行长期致癌试验，对某些影响生殖功能的毒物，进行动物致畸和繁殖试验。
(3) 对人体观察资料： 因为毒物的作用存在种属间差异，而且以动物资料外推到人，往往会带来较大的误差，所以对人体观察的资料是很重要的。对人体的观察可包括： 保证绝对安全条件下对志愿受试者的试验，中毒性事故调查，中毒病例临床观察，环境-健康的流行病学调查等。其中对人群的流行病学调查可为制订容许浓度提供具有说服力的资料。
通过这种调查应取得在统计学上可靠的定量资料，并应有较长的观察时间。流行病学调查可用回顾性、前瞻性和横断式调查。如能取得大批接触不同浓度污染物的人群（居民或工人）的终生健康资料，便可确定剂量（浓度或吸收量）-反应关系，由此了解环境污染与人体健康的关系。这种流行病学研究资料可为确定人类接触化学物的生物作用剂量以及“无作用”剂量提供依据。然而，详细的终生记录往往不易得到，所以大部分容许浓度只是根据极有限的人群资料和由动物模型积累的数据，作理论上的外推。
在制订环境卫生标准时，尚需获得对个体感官（嗅阈和味阈）的刺激或功能性改变的阈浓度，作为重要依据。
通常，一种化学物不易具备上述三方面的完整资料，往往是由动物毒性资料外推到人，提出容许浓度的建议值。由于动物与人的敏感性不同，不能将毒性试验所得的阈浓度或“无作用”浓度直接应用到人。因此须将“无作用”浓度予以缩小，才能确定其容许浓度值，这种缩小的倍数通常称为安全系数(即容许浓度=“无作用”浓度/安全系数)。
安全系数的确定因各类环境标准而异，缺乏统一意见，在很大程度上是凭经验的。通常应考虑：
❶毒作用的类型；
❷试验动物与人群观察资料的完整性；
❸确定无作用剂量或阈剂量的基础及其依据；
❹剂量-反应曲线的斜率，如曲线的斜度大，则要求有较大的安全系数；
❺如有人体资料，特别是以完整的流行病学调查资料作为依据时，可采用很小的安全系数，例如对大气和水，采用人的感官阈浓度时，则不需要安全系数。
制订卫生标准的过程，是对一个新化学物全面研究的过程。某些化学物如已有卫生标准资料，则不论其资料来自哪一国家，均可参考，而研究工作重点应是对人进行直接观察，从现场调查中获得剂量-反应关系，然后参照已有资料，订出适合本国条件的标准。
车间空气中有害物质最高容许浓度 指工人长期接触某个有害物质而不引起急性和慢性职业性中毒或其他影响，且在工人经常停留的工作地点经多次有代表性的采样测定时，所不应超过的浓度。
对新化学物的最高容许浓度，首先以动物的毒理学资料作为主要依据，通常包括毒物的LC₅₀、急性阈浓度、慢性阈浓度或“无作用”浓度，并按安全系数予以缩小，或结合短期的现场劳动卫生学调查资料，提出建议值。然后结合人体长期观察资料 （现场劳动卫生学调查或流行病学调查资料），进行验证和修订。根据毒作用带的大小、动物种属间敏感性的差异及毒作用特点等因素来选择安全系数。通常为2～50，如有致癌作用，可再加大20～100倍，即其安全系数为40～5,000。这种安全系数对低毒致癌物常会造成较大的误差。对刺激性物质，如有人体资料，则其安全系数可减小； 而对剧毒、蓄积性较大的物质，其安全系数要大些。
制订使肺组织纤维化为主的粉尘最高容许浓度时，应以厂矿生产现场卫生学调查、接触粉尘作业工人健康状况的长期观察资料为主，并以不同种类粉尘对机体致病作用的毒理学实验资料作参考。
阈限值(TLV)是由美国政府工业卫生学家会议所制订的、在美国联邦政府有一定法律作用的车间卫生标准，主要内容有三种：
❶每日工作8小时，或一周工作40小时中的时间加权平均浓度(TWA)，长久接触不发现有害影响。使用该值时附有超限系数，以限制浓度的波动范围。
❷短期接触限值(STEL)，指工人可以在15分钟内接触的限值。
❸最高限值，即任何时候不能超过的限值。其制订依据多采用流行病学调查资料，故安全系数较小，用2～10。欧洲国家多采用此值。苏联用最高容许浓度，由国家制订公布。
此外，尚有生物阈限值，亦称最大生物容许浓度。这是以车间空气中毒物容许浓度为基础，规定接触者的血液、尿等生物材料中毒物或其代谢产物等的最高容许量，但对耐受性低于正常 （即对某些物质敏感性增高） 的个体如肝、肾功能不良或具有变态反应的个体等有时不适用。由于车间空气中毒物浓度易于变动，以及进入途径和个体的吸收、代谢等不同，单纯检测空气中毒物浓度以衡量接触水平还是不够的。对某些毒物，生物材料中毒物或代谢产物的浓度可反映接触该毒物的程度、毒物经不同途径进入时人体总负荷量、接触者的个体特征及实际接触水平，而且可用于确定群体危害水平，所以以生物阈限值作为生物监测指标，也是一个很重要方法。
大气中有害物质最高容许浓度 指对人体不产生直接或间接的有害作用或不引起不适及不降低工作能力的一种浓度。由于化学污染物对空气环境(植物生长、局部气候、大气清晰度)和对居民(包括老、弱、病、幼等敏感个体)健康状况产生影响，引起身体不适，而人在污染环境中又是昼夜和终生接触的，因而大气中有害物质的最高容许浓度应为车间空气中的1/3～1/10。一个物质有两种大气容许浓度值，即一次最高容许浓度(系指短时间接触情况下的最大容许值，通常是15～30分钟)和日平均最高容许浓度 （系指任何一日中多次采样测定结果的平均浓度的最高容许值）。前者为防止急性有害作用的瞬间接触浓度，后者则为防止慢性毒作用的容许浓度。
制订大气卫生标准时，常用志愿受试者的短时间吸入试验，选用嗅觉和反射反应等敏感指标，测定阈浓度； 然后，选择其中最低的阈反应值，作为一次最高容许浓度的依据。同时用动物进行昼夜吸入试验，模拟人群接触化学物的条件，测得“无作用”浓度，作为日平均最高容许浓度的依据。再应用流行病学调查进行验证。
世界卫生组织1963年10月专业性会议上确定了大气卫生四级标准。第一级，短时间接触该浓度对人看不到直接或间接影响（包括反射性或保护性反应）；第二级，对人的感觉器官有刺激，对某些植物有损害，视野距离缩小等；第三级，可使人的生理功能发生障碍和衰退，引起慢性疾病或缩短寿命；第四级，对敏感个体可发生急性中毒或死亡。
地面水有害物质最高容许浓度 指在规定的采样点，每次采样结果均不得超过的浓度。其制订目的和原则与上述要求相同。在制订标准时，应考虑物理和生物方面的多种因素，通常以有害物质对水的一般卫生状况和感官性状影响的指标，以及卫生毒理学指标为依据。因而从有害物质对环境或人体的有害作用几个阈值中，选择其中最低阈值作最高容许浓度值。毒理学方面常采用“无作用”浓度（阈下浓度），并按居民每天平均摄水量3 L，从动物实验结果折算其含量（浓度）; 对水卫生状况的影响方面，采用不破坏水体自净过程的浓度； 对感官性状（嗅和味等）影响方面，则取开始能感觉到的浓度作为阈值，如有地面水污染与人体健康关系的流行病学资料，应作为主要依据。
食品中有害物质卫生标准 包括食品中有害物质容许量、每日容许摄入量及容许残留量。每日容许摄入量系指个人终生每日摄入该物质，对其健康没有任何可测知的各种急性、慢性有害作用等不良影响的剂量，而以相当于人体每公斤体重的摄入毫克数表示，如按人的平均体重60kg计算，则容许摄入量以毫克/日表示。制订时主要以长期毒性试验所测得的“无作用”剂量或阈剂量或安全耐受量为基础，附加安全系数，求得每日容许摄入量。再根据人的进食量，确定其在食品中最高容许量或容许残留量。在制订食品卫生标准时，要结合实际调查资料(有害物质在食品中的含量，在食用农作物中的代谢情况，居民膳食构成以及每人每日从膳食中的摄入量)，并考虑到社会经济等因素。
从慢性实验的“无作用”剂量或阈剂量外推到人的安全剂量时，根据长期的实践经验，采用个体差异和种属间差异之积作为安全系数，即100。如毒理学资料和人体观察资料说明该物质参与正常代谢，则其安全系数可以减小，有时亦可根据阈剂量的大小与全年性或季节性食品进行增减。有人提出致癌性添加剂的安全系数应为5,000。
土壤中有害物质最高容许浓度 这是近年才开始制订的，目前尚处于探索和试订阶段。其制订程序主要依据现场卫生调查和实验室研究资料。前者包括研究化学物质在土壤中的稳定性、浓缩比(作物中含量/土壤中含量)，从土壤转移至植物体内的特点，以及污染与居民健康关系调查。后者包括应用土壤-植物模型试验（植物盆栽），研究有害物质的动态分布、临界浓度，土壤-水、土壤-空气的转移状况等。综合上述资料，提出最高容许浓度。