染色体病chromosome disease

家畜遗传病的一种类型。因染色体畸变（染色体数目改变和结构异常）引起的遗传病。可分为常染色体病和性染色体病两类。前者常见的有牛三体征(患牛有61个染色体)，后者常见的有间性(intersex)，性染色体可出现XX和XY。染色体畸变引起的疾病除与遗传有关外，还与后天环境因素诱发有关。

染色体病ransetibing

染色体病是由于染色体的数目或结构异常所引起的一类遗传病。这些异常发生在常染色体上称为常染色体病； 异常发生在性染色体上称为性染色体病。染色体病常具有一些共同的特点：常常表现为智力低下、生长发育迟缓、先天性多发性畸形和皮纹异常。在性染色体异常的个体中，其生长发育和性发育出现异常。因为染色体为基因的载体，染色体异常会殃及许多基因，造成多种生化代谢障碍，产生综合的影响。常见的常染色体病有21三体综合征（先天愚型）、18三体综合征、13三体综合征、猫叫综合征等。多数常染色体病是由于双亲生殖细胞形成过程中发生差错所致，因此患者的父母染色体检查往往是正常的。一般认为年龄较大的妊娠妇女，因卵细胞老化，容易发生染色体不分离的畸变，其子女的常染色体异常发生率较高。少数常染色体异常是由表型正常携带染色体平衡易位的亲代传给下一代的。常见的性染色体病有先天性卵巢发育不全综合征、先天性睾丸发育不全综合征、47,XYY综合征、47,XXX综合征等。

染色体病chromasome disease

由于染色体的异常而导致机体出现结构和功能异常的疾病，叫染色体病。其原因复杂，可因多种物理、化学、生物及胚胎期母体自身因素或近亲婚配等等原因致胎儿染色体异常。人体23对染色体，每条染色体都可发生异常，有的表现为多体、有的仅为单体、有的部分缺失、有的部分错位倒接、有的为环形、有的部分含疾病基因组、有的部分单体、有的部分3体，凡此种种。目前染色体病已发现近千种，据科学统计在3个月内流产的胎儿中，因染色体异常占50%以上；自然流产中有20%有染色体异常；21号染色多1条，即21三体病（先天愚型）遍布世界，对病儿危害严重，此病人在我国达百万以上。随着生物性疾病的减少，染色体等先天性疾病呈明显上升趋势，其中严重毒害物污染与近亲婚配是重要的2大原因。为此必须大力整治环境，控制毒害物污染；并限制近亲婚配；同时大力开展计划生育、婚前检查及优生工作，方可有效控制染色体病及其他先天性疾病。

染色体病

因先天性染色体数目异常或结构畸变引起的疾病。分为1.常染色体病；临床特征为先天性智力低下，生长发育迟缓，伴有五官、四肢、皮纹、内脏等方面的畸形；2.性染色体病：临床特征为性征发育不全或两性畸变，或仅表现为生殖力下降、原发性闭经，智力较差等。

染色体病

染色体病又称染色体（畸变）综合征，是指染色体数目或（和）结构异常引起的疾病。60年代报告的染色体病仅10余种。由于观察技术的改进，至1979年已报告的病种在365种以上。
据我国七城市6,894例活婴统计，染色体异常的发生率为6.67/1,000活婴，与国外1977年一项报告相同(6.67/1,000活婴)。导致胎儿或新生儿病死率为75/1,000。1977年Hsu等统计了1976年以前自发流产儿3,194例，其中染色体异常者1,341例，占42%，三倍体占18.4%，四倍体占5%。与1966年日内瓦国际会议的资料相近。

表1 自发流产胚胎的染色体异常^*

核 型	例数(%)
三体型(包括A-G组)** 其中：E组 G组 单体型(可能为45, X) 三倍体 四倍体 嵌合体 易位 其他异常 共计	63(41) 21 19 32(21) 26(17) 8(5) 12(8) 3(2) 9(6) 153(100)

* 培养标本总数1406份，培养成功标本788份，其中153份异常(占总数的19%)(引自：Geneva conference,1966)*^* 人类染色体按国际Genever会议，分为七组，依次命名为A,B,C,D,E,F,G组。分组的依据主要是染色体的长短和着丝粒的位置。A组为1～3对，B组4～5对，C组6～12对，D组13～15对，E组16～18对，F组19～20对，G组21～22对。性染色体X和Y不分组，依其形态，X属C组，Y属G组。
染色体数目异常包括多倍体(3n,4n等)及非整倍体(单体型、三体型、四体型、五体型、六体型等)。常染色体和性染色体数目都可有改变，兼有常染色体和性染色体数目变化者偶见。三体型和单体型(主要为45,X)较多见。
人类多倍体不能存活，故仅在自发流产儿中见到。三倍体能活至临产或出生者，已报告有数十例。Polani(1969)统计的31例中，69,XXY 20例；69,XXX 9例；69,XYY 2例。而且多数为嵌合体。四倍体仅见过1例嵌合体 (4n/2n)。
三倍体的发生机制有两种可能：一是双雄受精，即两个精子同时进入一个成熟卵子受精；另一是双雌受精，即在减数分裂中，卵细胞因某种原因未能形成极体，因而卵子中保留二组染色体，受精后形成三倍体。上述两种机制中后一种可能性较大。
三体型可分常染色体三体型和性染色体三体型。常染色体三体型以13-三体型 (Patau综合征)、18-三体型(Edward综合征)、21-三体型 (先天愚型，Down综合征)最为常见，发生率分别为0.01%、0.01%和0.1%。性染色体三体型有XXX （超雌）、XXY (Klinefelter综合征)及XYY综合征三种，发生率分别为0.09～0.1%（女性）、0.1%（男性）及0.08～0.09%（男性）。三体型中还可分出一些亚型，称为部分三体型，其特点是额外的染色体不完整（缺失）。
单体型主要见于性染色体，即Turner综合征 (45,X)。新生儿中发生率为0.09～0.13%。据估计，45,X实际发生率远比此值为高，大多数45,X在胚胎期即已死亡。常染色体单体型一般不能存活，仅报告过少数21-单体型病例（反先天愚型）。X单体型部分能幸存的原因可能是机体仅需一个X染色体上的基因即能存活(Lyon假说)。而常染色体只有含遗传物质较少的(G组)，对生命活动影响较少（遗传上不活跃）的个别染色体(如21号)可出现存活的单体型。
三体型以上的多体型只见于性染色体。女性有48,XXXX; 49,XXXXX等类型。男性有48,XXXY; 48,XXYY; 49,XXXYY; 49,XXXXY等类型。曾见数例双三体型 (47,XXX/47,XX,+18)。
上述各种染色体数目异常都可以镶嵌状态存在。即一个体同时具有两种以上不同核型的细胞系（株）。不同细胞系如果来源于同一受精卵称为同源嵌合体，简称嵌合体； 来源于不同受精卵所形成的镶嵌状态称为异源嵌合体。嵌合体可有多种形式。
非整倍体的发生机制还不完全清楚。一般认为可以用染色体不分离和染色体丢失两种机制来解释。精原细胞和卵原细胞经过若干次有丝分裂后产生初级精母细胞和初级卵母细胞，再经过两次成熟分裂（减数分裂）生成精子和卵子。每次细胞分裂都有同对染色体（或染色单体）分离，分别进入子细胞中。如果同对染色体（或单体）因某种原因不分离而进入子细胞，则形成子细胞染色体数为n+1和n-1。如果不分离发生在减数分裂时，则产生n+1和n-1两种卵子或精子，受精卵即形成单体型或三体型的个体。如果亲代细胞原来都是二倍体，此时发生的不分离称为初级不分离； 如果亲代生殖细胞已经是三体型（或多体型），则在减数分裂时必然有额外染色体进入精子或卵子中，这种不分离称为次级不分离或不可避免性不分离。不分离发生的时间与后果有很大关系。如果发生在合子（受精卵）形成前各时期，称为合子前期不分离。根据形态学观察和遗传学检测得知，来自母体的不分离占多数。不分离机制也是产生多体型的原因。多体型可以发生在下列情况：
❶初级精母或卵母细胞于两次成熟分裂时，连续出现不分离现象，以致生成n+2或n+3的精子或卵子；
❷精子和卵子生成过程中都出现不分离；
❸父母一方本身为多体型个体以致产生各种类型的次级不分离配子。不分离发生在合子形成后卵裂时期，称合子后期不分离。第一次卵裂发生不分离，则产生两个非整倍体细胞系，即n+1和n-1细胞系。第二次卵裂时，如一个细胞发生不分离，则形成三种细胞系，即2n,2n+1,2n-1。如2n-1缺少的为常染色体，细胞不能存活，剩下的2n+1细胞系与正常细胞构成双重嵌合体(2n/2n+1); 若缺少的染色体为性染色体X，则可形成三重嵌合体(X/XX/XXX)。各细胞系数量的多少可能与发生不分离的时间有关，如发生在卵裂后期，则正常细胞系比例增大。至于染色体不分离的原因尚未阐明。过去认为与母龄有关，因为从21-三体型的观察中看到，母龄越大，产生21-三体型的频率越高。解释是，母龄越大，卵子在母体内停留时间越长，在母体各种因素影响下日益老化，较易发生不分离现象。但也有约40%的21-三体型与母龄无关。这部分病例的不分离可能与以下因素有关：
❶环境因素（电离辐射和病毒感染）;
❷遗传因素（不分离存在遗传倾向）;
❸次级不分离；
❹不平衡易位。近期研究认为，不分离多发生在近端着丝粒染色体，而这类染色体核仁组织区的集结和核仁融合可能是不分离的重要原因。

表2 嵌合体的各种形式举例

染色体数目异常	嵌合体形式
多倍体	3n/2n; 2n+2/3n+2; 4n/2n;48, XXYY/71, XXXYY
非整倍体
常染色体 性染色体	46/47,+G; 46/47,+D
双重嵌合体	X/XX; X/XY; X/XXX; XX/XXY; XX/XXX; XY/XXXY; XXY/XXXY; XXY/XXYY; XXXY/XXXXY; XXXX/XXXXY; X/XXXYY; X/XXXX; XX/XXXX
三重嵌合体	XY/XXY/XXYY; XX/XXY/XXXY; XY/XXY/XXXY; X/XX/XXX; X/XY/XXY; XX/XY/XXY; XX/XXY/XXYYY; X/XXY/XXXYY; XXXY/XXXXY/XXXXYY; XXXY/ XXXXY/XXXXXY; XX/XXX/ XXXX; X/XXX/XXXXX
四重嵌合体 六重嵌合体	XXY/XY/XX/X XXX/XXXY/XXXX/XXXXY/ XXXXX/XXXXXY
双三体型 非整倍体+结构 异常	XXX/XX,+18 XXY/XXxY; XY/XXY/XXXY; XXY/Xx/XY

注： n=单倍体(染色体数23)；“/”分隔嵌合体细胞系符号

图1 染色体不分离形成单体型及三体型的机制

图2 多体型形成机制

图3 “不分离”形成嵌合体机制

染色体丢失（或称后期迟滞）是产生非整倍体的另一可能原因，即在细胞分裂后期，染色体向两极移动时，有一个染色体行动迟缓，以致在末期子细胞形成核膜时，这个染色体留在细胞质中而逐渐消失。这种机制虽然在人类尚未能证实，但可能是性染色体数目变化及形成嵌合体的重要原因，可以解释X/XY,X/XX,XY/XXY等嵌合体的形成。有证据表明，被丢失染色体本身的异常可能是造成丢失的原因。

图4 “丢失”形成嵌合体的机制

染色体结构异常主要由于外因 (电离辐射、化学畸变剂、病毒感染等)或体内某些因素影响下，染色体发生断裂和重接。由于断裂的次数、位置以及参与重接 （或重排）的染色体不同，可表现为各种类型。常见的为：
(1)缺失： 一处断裂，无着丝粒节段在胞质中消失（末端缺失）；两处断裂，中间节段消失（中间缺失）。
(2) 倒位： 两处断裂，中间节段倒转后重接。两断裂处同在长臂或短臂称臂内倒位； 断裂分别发生于长臂和短臂一处，称臂间倒位。
(3) 重复： 染色体某节段重复出现。如果重复节段与原节段方向一致称正位重复，反之称倒位重复。广义而言，多倍体和多体型都可看成是重复。
(4) 易位： 染色体某处发生断裂后，断片离开原来位置转移到另一位置上重新连接。由于重新连接的部位和方式不同又可分为：
❶转移，即断片易位到同一染色体的另一部位；
❷单方易位，即断片易位到另一染色体上；
❸相互易位，即两个染色体的断片互换位置，如果两条带有着丝粒的节段相互连接，形成一个带有两个着丝粒的衍生染色体，称为双着丝粒染色体；
❹罗式易位又称着丝粒融合，即在两个近端着丝粒染色体的着丝粒发生断裂，两长臂端连接成一新的衍生染色体，短臂连接成的一小染色体，随后消失；
❺插入易位，即染色体断片插入到非同源染色体的非末端部位，按插入顺序可分为正位插入与倒位插入两种；
❻串联易位，即一般在两条近端着丝粒染色体的两个不同部位(一在长臂末端，一在长臂近着丝粒处)断裂，无着丝粒长臂断片连接在有着丝粒节段末端串联成一条长的衍生染色体；
❼复合易位，即三条以上的染色体相互交换其节段。
(5) 环状染色体：一条染色体长臂及短臂末端处断裂，断端连结形成环状。如果一臂断裂形成无着丝粒环状染色体则易在细胞中消失。
(6) 等臂染色体：两同源染色体均在着丝粒处横断，或一条染色体于复制前后在着丝粒处横断，短臂或长臂可各自互相连结，形成两臂等长的染色体，两短臂形成的等臂染色体后来多在细胞中消失。
染色体病对机体的影响和临床表现，取决于遗传物质增减的多少、变化的性质以及涉及哪些染色体。遗传物质的丢失多见于单体型、缺失、某些易位、环状染色体、双着丝粒染色体等。遗传物质丢失的多少与病情轻重之间有一定的关系。丢失部分较大或影响较严重时，可以相当于整条染色体丢失的效应。例如X染色体长臂缺失(XXq-)或短臂缺失 (XXp-)、环状X染色体 (XXr)等都可产生X单体型 (Turner综合征)相似症状，而XXp-甚至可出现Turner综合征的全部临床表现。遗传物质的增加见于多倍体、多体型以及重复、插入等结构变异。多倍体以及多体型由于对遗传平衡的干扰太大而多不能存活，仅少数三体型可生存，但有严重的发育缺陷，难以活至成年。重复或插入的后果与三体型或部分三体型相似。遗传物质仅有位置改变而无增减者见于倒位、相互易位等。此时可不表现临床症状。不表现临床症状的易位称为平衡易位。但该类细胞在进行减数分裂联会时对配对有影响，可产生异常精子或卵子，影响后代。
染色体病的临床表现多种多样，但以胚胎发育障碍形成的先天畸形为主。一般较单基因病或多基因病严重。常染色体数目或结构异常多表现为畸形面容(如小头、低位耳、斜眼、小眼、内眦赘皮、斜视、眼距变异、鼻梁宽、高颧、颌小、唇裂和腭裂、颈短、颈蹼等)、内脏畸形(先天性心脏病、肾畸形等)、躯体发育障碍(体重轻、身材矮小、脊柱发育缺陷)以及智能发育不全。其次，也可有性腺、外生殖器及第二性征发育障碍。性染色体异常则主要表现为性腺不发育，卵巢或睾丸小，呈条索状，闭经或无精子生成，外生殖器发育迟缓、不发育或异常（如两性畸形）。在各种染色体异常中，凡具有Y染色体者表现型为男性，无Y染色体仅有X染色体者为女性。嵌合体XX/XY为真两性畸形，患者同时具有卵巢和睾丸，外生殖器亦呈两性特征(可主要为一种性别，或性别难辨)。真性两性畸形的形成可能是双卵受精的结果，也可能是单卵卵裂后双受精形成(精子为X和Y两种)。在女性，仅有一个X染色体 (Turner综合征)时，主要表现为卵巢纤维化，无月经，生殖器官呈幼稚型，并可有某些畸形面容。XXX（超雌）外表大致正常，可有某些精神障碍，智力稍差，约3/4病例月经正常，甚至可有生育能力。其他多X综合征则表现为X染色体越多，智力越差。在男性，只有Y染色体不能存活，必须伴有一个X染色体。X染色体如果增加，如XXY (Klinefelter综合征)表现为睾丸细精管发育不全，睾丸小而硬，不育，身材高，躯体和智力发育大致正常。又如XYY综合征，患者具有身材高大，性情凶暴，有攻击行为以及智力缺损等特点，但生育力可保存。其他多Y综合征都有生殖功能障碍、智能发育不全等特点。
染色体数目和结构异常与临床表现之间有时表现出一定的联系，但有时又无明确的定位关系。例如，慢性粒细胞白血病与22号染色体长臂一段易位至其他染色体上有肯定关系；智能发育不全则可见于第8、9、13、18、21、22三体型，X多体型及大多数常染色体的结构变异。小眼畸形可见于del4p,dup4q,dup10q,dup13,dup14q等类型染色体异常。

表3 染色体异常与临床表现

(自Yunis & Chandler,1977)

临床表现	染色体异常
胸腺发育不良 腕骨、跖骨和骨盆骨化延迟 喉软化症，头发早白 髌骨缺如 胎儿血红蛋白及中性粒细胞持续症 前脑缺损	dup 1q del 4p del 5p dup 8 dup 13 dup 13, del 13q, del 18p
多指畸形 拇指发育不全或缺如 第一掌骨发育不全	dup 13 del 13q del 13q, del 18q
第四、五掌骨融合 视网膜母细胞瘤 眼距窄	del 13q del 13q del 13q, del 18p, dup 21
肛门狭窄	del 13p, dup 22q

注： dup 1q,dup 8,dup 13,dup 21,dup 22q分别表示
1号、8号、13号、21号、22号长臂重复。
del 4p= 4号染色体短臂缺失。del 5p= 5号染色体短臂缺失。del 18p=18号染色体短臂缺失。del 13q=13号染色体长臂缺失。del 18q=18号染色体长臂缺失。
在染色体病中，嵌合体的临床表现往往较轻，例如45,X/46,XX较45,X为轻。而且正常细胞系的比例越高（见于卵裂较后各期形成的嵌合体）症状越轻。利用这一点可有助于识别染色体病，即如果发现某种染色体异常(如45,X)的症状较典型病例为轻，则应怀疑此患者为嵌合体(如45,X/46,XX)。
某些遗传病虽无染色体数量和结构的明显异常，但染色体的断裂和裂隙增加，在外因(如X线、病毒)作用下，断裂率增加也较正常明显。有些还表现为姐妹染色单体交换率增加，这类疾病称不稳定染色体综合征，其中包括Bloom综合征、Fanconi贫血以及毛细血管扩张性共济失调。近来认为，γ球蛋白缺乏症（瑞士型）、着色性干皮病以及de Lange综合征也列入这类疾病。有人将不稳定染色体综合征看成是一种癌前状态，因为这些疾病的患者有恶性肿瘤的易感性。例如着色性干皮病大都最后发展为皮肤癌； Fanconi贫血患者死于白血病者20倍于正常人； Bloom综合征则多达每8例中有1例发生肿瘤。其他某些染色体病也有这种易感性，如21-三体型的急性白血病发病率较正常人高20～30倍，且发病年龄也较早。
许多染色体病患者，由于活不到生育年龄，或虽能活到生育年龄，但性腺不产生精子或卵子，故不能传给后代。无症状的染色体病携带者、症状较轻的患者或嵌合体，可以生育，从而将染色体病传给后代。
多倍体不能生育后代。单体型如45,X，由于性腺不发育而不能生育。三体型中，21-三体型母亲在生成卵子时，不可避免地存在21号染色体不分离现象，在子代中可出现50%的21-三体型，但未见21-三体型父亲生育21-三体型子女的报告。性染色体的三体型中，XXY一般无生育力（个别嵌合体例外），而部分XXX和XYY病人有生育力。据估测，XYY患者可以产生50%YY精子，XXX患者可产生50%XX卵子，但实际上，仅见数例XYY父亲生育XYY儿子的报告，而XXX母亲未见能生育XXX女儿。看来，XX卵子和YY精子可能大都面临选择淘汰而不能受精。多X和多Y综合征生育力都降低。
染色体结构变异中对遗传物质无明显丢失的个体，可以产生各种结构异常的配子而将畸变传至后代。常染色体缺失者一般不能活到生育年龄，仅有个别5p-综合征嵌合体父母生育5p-(5号染色体短臂缺失)小孩的报告。臂间倒位也见个别传至下代的例子。平衡易位携带者可生育染色体异常子女。例如，14/21平衡易位携带者核型为45,XX,-14,-21,+t(14q; 21q) (一例具有45个染色体的女性，丢失了14、21号染色体各一个，增加了一衍生染色体，由14号长臂与21号长臂因易位形成。即14与21染色体的平衡易位携带者)，可以产生6种配子和6种受精卵，其中有不平衡易位的先天愚型和平衡易位者。21/22和21/21易位也可见到类似情况。

染色体病chromosome disease

是由于先天性染色体结构畸变和（或）数目异常而引起的疾病。