抗感染药物疗法

对于呼吸系统的感染性疾病的治疗，主要在于消灭或抑制感染病原体。常用的药物大致分为抗生素和磺胺药两大类。
抗菌药物作用机理： 抗菌药物的作用机理主要有：
❶干扰细胞壁的合成，如青霉素、头孢菌素族、万古霉素、杆菌肽、新生霉素、环丝氨酸等。
❷损坏胞质膜，如多粘菌素、二性霉素B、制霉菌素等。
❸影响细菌细胞内的蛋白合成，如氨基甙类、氯霉素、红霉素、四环素族、林可霉素等。
❹影响核酸合成，如利福平与RNA多聚酶结合，从而阻断RNA合成； 灭滴灵（甲硝哒唑）在厌氧条件下进入菌细胞，其还原产物与DNA相作用抑制核酸合成。
❺异烟肼影响细胞核酸和分支菌酸的合成。
❻磺胺药和甲氧苄氨嘧啶（又称磺胺增效剂）干扰叶酸代谢。抗菌药物有杀菌和制菌两种，但两者的作用是相对的，制菌药抑制病原菌的生长，加大剂量有时也可有杀菌作用。
协同和拮抗作用： 抗生素联合使用可以发生协同或拮抗作用。除特殊情况外，联合用药一般限于两种抗生素的联合，并宜结合临床经验和药物敏感试验的结果选用。联合使用的指证有：
❶严重感染；
❷混合感染；
❸长期用药、细菌可能产生耐药性者。联合用药可以提高疗效，防止或延缓耐药性的产生。青霉素破坏菌细胞壁的合成，使链霉素得以大量进入，加强了药物作用。青霉素和链霉素的协同作用见于嗜血流感杆菌的支气管感染，肠球菌所致的细菌性心内膜炎等感染； 羧苄青霉素和氨基糖甙类抗生素之对绿脓杆菌感染。抗菌药物、磺胺药（磺胺甲基异恶唑或磺胺嘧啶和甲氧苄氨嘧啶）具有协同作用。这种复方磺胺使多粘菌素易于进入克雷白杆菌、肠杆菌、绿脓杆菌细胞内而起协同作用。制菌剂的联合应用仅起相加作用，制菌剂使细菌繁殖减低而削弱杀菌剂的作用。
细菌耐药性： 细菌对药物的耐药性有从未接触药物的天然耐药性，是细菌通过染色体内遗传基因的突变引起，仅见于大量菌群中的个别菌，如约10～10细菌中可有一个细菌突变而耐药；敏感菌受单一药物抑制，可使耐药菌大量繁殖，导致优势的耐药菌。获得性耐药的发生与药物治疗有关，主要由于细菌细胞中带有耐药质粒之故。细菌耐药性产生的机理为：
❶细菌外膜通透性的改变，使抗生素无法进入细胞。
❷灭活酶的形成，最常见的是金黄色葡萄球菌产生青霉素酶，灭活青霉素。
❸改变细菌细胞内靶位结构。
❹改变细菌的代谢途径或代谢状态等。耐药质粒还可通过转导、转化、结合、转座等方式将耐药性传递给敏感菌。细菌耐药性的发生是抗生素的广泛应用，特别是无指征而滥用的后果。呼吸系统常用的抗生素对细菌耐药性的产生大致可分为快速和缓慢形成两类。前者有链霉素、卡那霉素、羧苄青霉素、红霉素、林可霉素、氯林可霉素、新生霉素、利福平、异烟肼、对氨水杨酸、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、5-氟胞嘧啶和甲氧苯氨嘧啶等；后者有青霉素、庆大霉素、四环素、氯霉素、多粘菌素类、环丝氨酸、万古霉素、二性霉素B、复方磺胺、灭滴灵等。常见致病菌中，金黄色葡萄球菌对青霉素耐药者已达85%以上；结核菌对利福平、链霉素和异烟肼也很易产生耐药性；绿脓杆菌对链霉素、氯霉素、四环素族高度耐药者达90%以上。细菌对化学结构相似或作用机理相似的抗生素间可发生程度不同的交叉耐药现象。
为了防止耐药菌的发生和发展必须严格掌握适应证。根据临床情况、致病菌鉴定、药物敏感性试验结果，选用有效的抗生素。一种抗生素可控制的感染，即不任意采用联合；可以用窄谱者不用广谱抗生素治疗。感冒等病毒感染，不是采用抗生素的指征；发热原因不明，除病情严重者外，也不宜轻易采用抗生素。预防性治疗，多属无效，有时反而招致耐药性感染，须严格控制。在医院内，应严格执行消毒隔离制度，防止交叉感染。
二重感染： 采用广谱抗生素后，因敏感菌种受到抑制，发生正常菌群失调，体内和（或）外来的具有耐药性和原来致病性很低的细菌乘机引起二重感染。婴儿、老年人、抵抗力低下或采用肾上腺皮质激素治疗者尤易发生。致病菌多为金黄色葡萄球菌，真菌和（或）革兰阴性杆菌。常引起消化道感染(口腔感染、鹅口疮、伪膜性肠炎)，肺部感染，尿路感染，败血症等。有二重感染时，应及早采用有效的抗生素治疗。
抗生素：抗生素是细菌、真菌（包括放线菌）的某些代谢产物。对各种致病微生物有强大抑制或杀灭作用。它们大多从细菌、真菌等的培养滤液中提出，也有经化学合成或半合成。抗细菌抗生素有：
❶青霉素族，都有6-氨基青霉烷酸母核，常用的青霉素G外，经改变母核的侧链基团可产生多种半合成新型青霉素，如口服吸收良好的青霉素Ⅴ，耐葡萄球菌青霉素酶的半合成新青霉素，针对绿脓杆菌等革兰阴性杆菌为主的广谱青霉素等。
❷头孢菌素族是广谱、杀菌力强的抗生素，都有一个7-氨基头孢霉烷酸母核，并从其侧链基团的变化合成多种抗菌作用更强的头孢菌素，对革兰阳性和阴性细菌都有杀菌作用。
❸氨基甙类对各种革兰阴性细菌和某些革兰阳性细菌有较好的杀菌作用，并有针对绿脓杆菌为主的丁胺卡那霉素、妥布霉素等。
❹四环素族对各种革兰阳性和阴性细菌均有抑制作用。
❺氯霉素族为广谱抗菌素，对革兰阴性细菌的作用较阳性者强。
❻大环内酯族应用较广者为红霉素，其抗菌谱略广于青霉素G，对肺炎支原体和立克次体也具有抗菌作用。
❼林可霉素和氯林可霉素，抗菌谱与红霉素相似，对革兰阳性球菌有强大抗菌作用，对革兰阴性球菌如脑膜炎双球菌以及厌氧菌、特别是脆弱厌氧菌亦敏感。
❽多粘菌素类抗菌谱较狭，对大多数革兰阴性细菌有强大杀菌作用。其他如新生霉素、杆菌肽对革兰阳性细菌均有较强抗菌作用。抗真菌的抗生素有：二性霉素B、制霉菌素、5-氟胞嘧啶、克霉唑、米康唑、酮康唑等，对白色念珠菌、隐球菌和球孢子菌等有较好的抑制作用(见表1)。
抗病毒的药物有吗啉双胍和金刚胺等，但疗效不满意。干扰素和干扰素诱导剂有使机体细胞抵抗病毒感染的作用，尚在研究阶段。
磺胺药：磺胺药目前有20多种，具有抗菌谱广、口服方便、吸收迅速与价格低廉等优点，对革兰阳性细菌如化脓性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌和革兰阴性细菌如大肠杆菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌等有抑制作用，并对少数真菌（如放线菌）、衣原体和原虫（弓形虫）也有抑制作用。抗菌作用最强的有磺胺6甲氧嘧啶(SMM)、磺胺甲基异恶唑(SMZ)、磺胺异恶唑(SIZ)、磺胺嘧啶(SD)等。磺胺药的分类见表2。磺胺药与甲氧苄氨嘧啶(TMP)合用，可提高制菌作用。磺胺药的副作用：
❶过敏反应表现为发热、皮疹； 严重者可出现渗出性多形性红斑、剥脱性皮炎等。
❷某些溶解度较低的磺胺药，特别是其乙酰化衍生物易在酸性尿中排出形成结晶，可以引起血尿、蛋白尿、结晶尿；严重者引起尿闭、代谢性酸中毒等。
❸骨髓抑制、粒细胞减少、急性溶血性贫血、再生障碍性贫血、变性血红蛋白血症、血小板减少等。
❹轻度头痛、嗜睡、失眠、耳鸣或呕吐、恶心、腹泻等。服用时，应多饮水，加服等量碱性药物，定期作尿、血常规。老年或肾功能障碍病人，不用或慎用。抗阿米巴原虫药物： 灭滴灵（甲硝哒唑）为氮异吡唑的一种抗菌药，对阴道滴虫、组织内及肠道阿米巴原虫、厌氧菌包括梭形杆菌、类杆菌属等均具有抗菌活性。
抗生素的毒、副作用主要表现在神经、造血和肾脏系统三方面。有些比较严重，如氨基甙类的链霉素对第八对脑神经有明显毒性作用，表现为眩晕、共济失调和耳鸣、耳聋，老年尤易发生。氯霉素抑制骨髓细胞内线粒体的蛋白合成引致再生障碍性贫血、粒细胞和血小板减少，一般应慎用。氨基糖甙类、多粘菌素、万古霉素、四环素族、杆菌肽、头孢噻啶可引起对肾脏损害，当肾功能减退时，更为显著，应减少剂量与延长给药的间隔时间，或更精确地根据内生肌酐廓清率和血、尿素氮值调整剂量。肾功能中度以上损害者，最好不用这些药。此外，四环素族、某些青霉素和头孢菌素、利福平、二性霉素B等可导致肝脏损害。各种口服抗生素常引起胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻等。发现有毒、副反应时，应及时停药，进行治疗，大多可迅速恢复。过敏反应是抗生素治疗中较常见的一种反应，以青霉素G、链霉素、新生霉素最常见，如血清病型反应、皮疹、药物热、血管神经性水肿等，最严重者为超敏反应性休克，应及时抢救。
抗菌药物在呼吸系病的应用(见表3)

表1 抗菌药物分类

类 别	常用抗生素
青霉素族
天然青霉素 耐酶青霉素	青霉素G 苯唑青霉素(P12)，邻氯青霉素，甲氧苯青霉素 等
广谱青霉素	氧苄青霉素，羟氨苄青霉素，羧苄青霉素，磺 苄青霉素等
头孢菌素族 氨基甙类	头孢噻吩，头孢噻啶，头孢氨苄，头孢环已烯等 链霉素，卡那霉素，庆大霉素，丁胺卡那霉素， 妥市霉素等
氯霉素族 四环素族 大环内酯族	氯霉素，甲砜霉素等 四环素，土霉素，强力霉素等 红霉素，三乙酰竹桃霉素，麦地霉素，柱晶白霉 素，螺旋霉素等
林可霉素族 多粘菌素族 其 他	林可霉素，氯林可霉素 多粘菌素B，多粘菌素E 新生霉素，万古霉素，杆菌肽，甲氧苄氨嘧啶， 磺胺
抗真菌药	二性霉素B，制霉菌素，5-氟胞嘧啶，克霉唑， 米康唑，酮康唑等

表2 常用磺胺类药物分类

分 类	名 称	成人日剂量
短效磺胺	磺胺二甲基嘧啶 (SM2)	4g/d分四次服， 首次2g
(半减期<10小时)	磺胺二甲基异嘧 啶(SM′2) 磺胺异恶唑 (SIZ)	4g/d分四次服 4g/d分四次服
中效磺胺 (半减期10～24小时)	磺胺嘧啶(SD) 磺胺甲基异恶唑 (SMZ) 磺胺甲基嘧啶 (SM1) 磺胺苯吡唑 (SPP)	2g/d分两次服 2g/d分两次服 1g/d 1g/d
长效磺胺	磺胺2,6二甲氧 嘧啶(SDM)	0.5～1g/d首剂 1g
(半减期>24小时)	磺胺5甲氧嘧啶 (SMD) 磺胺3甲氧吡嗪 (SMPZ) 磺胺5,6二甲氧 嘧啶(SDM′) 磺胺6甲氧嘧啶 (SMM,DS36)	0.5～1g/d首剂 1～1.5g 0.25～0.5g/d每日 或隔日首剂1.5g 0.5～1g/d隔3～7 天一次首剂1g 0.5～1.0g/d 首剂1g

表3 抗菌药物在呼吸系疾病的应用

病原菌	首选药物	次选药物
肺炎球菌 化脓性链 球菌	青霉素G 青霉素G	红霉素，氯霉素，磺胺药 氨苄青霉素，红霉素
草绿色链 球菌	青霉素G+链霉素	头孢菌素族，庆大霉素
化脓性葡 萄球菌	青霉素G	四环素，氯霉素，复方磺胺， 红霉素
耐青霉素G 葡萄球菌	耐青霉素酶的半 合成新青霉素	红霉素，万古霉素，林可霉 素，庆大霉素，头孢菌素族， 利福平
流感嗜血 杆菌	氯霉素	氨苄青霉素，羟氨苄青霉素， 复方磺胺，庆大霉素
克雷白 杆菌	庆大霉素或卡那 霉素+氯霉素	复方磺胺增效剂，卡那霉素， 或其它氨基糖甙类，头孢菌 素类
百日咳 杆菌	氯霉素	链霉素，氨苄青霉素，红霉 素，氨基甙类
大肠杆菌	庆大霉素	头孢菌素类，链霉素，氯霉素 卡那霉素，妥布霉素，多粘菌 素，复方磺胺
变形杆菌 绿脓杆菌	庆大霉素 羧苄青霉素+庆 大霉素	其他氨基甙类，广谱青霉素 土布霉素，丁胺卡那霉素，羧 苄青霉素，呋苄青霉素，多粘 菌素族，吡哌酸
厌氧菌	青霉素G	氯林可霉素，羧苄青霉素，氯 霉素，红霉素，四环素
脆弱厌 氧菌	林可霉素，灭滴 灵，氯霉素
肺炎支 原体	红霉素	氯霉素，四环素
立克次体 鹦鹉热衣 原体	氯霉素 氯霉素	红霉素，四环素 青霉素G
放线菌属	青霉素G	氨苄青霉素，红霉素，四环素， 磺胺药
奴卡菌	磺胺药
白色念 珠菌	二性霉素B吸入， 5-氟胞嘧啶	克霉唑，制霉菌素，二性霉素 B静脉滴注
致病性 真菌	(1)局部：制霉菌 素	克霉唑
	(2)曲霉属：二性 霉素雾化吸入	5-氟胞嘧啶
	(3)球孢子菌病： 二性霉素B	5-氟胞嘧啶